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Les antidépresseurs sont-ils efficaces contre... la dépression ? par Frédéric Rouillon de l'Hôpital Sainte-Anne

Par Neptune 
le 13/10/2014

 

Traitement des troubles dépressifs unipolaires





Article original publié en aout 2013. Texte intégral, recopié et commenté pour cause d'utilité publique.

Par :

Frédéric ROUILLON, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, clinique des Maladies mentales et de l'Encéphale, hôpital Sainte-Anne, Paris.


"Déclare des honoraires pour des conférences ou une participation à des essais thérapeutiques pour les laboratoires Servier, Lilly, Janssen-Cilag, Lundbeck et Sanofi.". Liens déclarés et vérifiés par nos soins.


Les renvois numériques par exemple "(1)" renvoient vers les notes bibliographiques de l'article original. Les renvois en couleur, par exemple "(a)", sont nos remarques. Neptune.

Préface

Cet article est publié dans le dernier manuel de référence sur les antidépresseurs  (ci-contre).

  • Quelle est l'efficacité des antidépresseurs contre la dépression ?
  • Les antidépresseurs préviennent-ils les rechutes dépressives ?
  • Y a t il des différences d'efficacité entre les anciennes et les nouvelles classes d'antidépresseurs, voire d'un produit à l'autre ?


Voici les questions implicitement posées à l'auteur pour ce chapitre central s'il en est, de cet ouvrage imposant. Les 12 pages sont riches d'enseignements.

Il n'a pas vocation à parler des effets secondaires, ni de neurophysiologie, sujets traités dans d'autres chapitres. Il ne remplace pas une consultation avec votre médecin, etc.

Vous pouvez aussi directement aller à notre conclusion  

Les antidépresseurs - Neptune
Les antidépresseurs - 2013
Chapitre 13


Introduction




(a) Voir notre index des antidépresseurs

(b) Cet article est supposé détailler et justifier cette affirmation

(c)
Bupropion: Zyban (GSK)

Clomipramine : Anafranyl, le plus ancien antidépresseur encore en vente (laboratoire Sigma-Tau et génériques)

Sertraline : Zoloft (Pfizer)

Venlafaxine : Effexor (Pfizer), et générique
Si tous les antidépresseurs ont, par définition, une action sur l'humeur dépressive (b), leurs indications dépassent largement celles des troubles de l'humeur. Leurs mécanismes d'action, leurs profils cliniques, leurs contre-indications et leurs rapports efficacité/tolérance conditionnent leurs indications ainsi que leurs modalités de prescription qui varient selon leur appartenance à une classe chimique. On distingue, à cette fin, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et/ou de la noradrénaline (IRSNa), les tricycliques classiques, les IMAO et les autres antidépresseurs (a). Depuis leur apparition en thérapeutique, de nombreux antidépresseurs ont été retirés du marché, soit pour des raisons de pharmacovigilance (indalpine, nomifensine, amineptine...), soit pour des raisons commerciales, d'autres ne sont pas ou plus disponibles en France (la brofaromine, la réboxétine, la trazodone... (a)), d'autres encore ont un usage réservé (comme le bupropion (c) dans le sevrage tabagique) ; restent, à ce jour, deux douzaines de molécules antidépressives à la disposition du corps médical français, dont nous analyserons l'utilisation dans le traitement des troubles dépressifs unipolaires, leur prescription dans d'autres indications étant abordée dans d'autres chapitres.


Indications des antidépresseurs, en général




(1) AFSSAPS. Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles anxieux de l'adulte. Saint-Denis, Afssaps, 2006.

(d) Taille d'effet : terme statistique représentant en gros une différence corrigée entre deux groupes ; une taille d'effet de 0,20 signifie que le résultat par rapport au groupe de référence, est en moyenne de +0,2, ce qui est peu. La correction consiste à relativiser en divisant l'écart moyen entre le groupe testé et le groupe contrôle, par l'écart-type des valeurs du groupe contrôle. Ceci signifie que plus le groupe contrôle est à résultats variés, et moins la taille d'effet est élevé, ce qui donne logiquement une moindre valeur à la comparaison.

(13) FOURNIER JC , DE RUBEIS RJ, HOLLON SD et al. Antidepressant drug effects and dépression severity. A patient-level meta-analysis. JAMA, 2010, 303 : 47-53.

(4) ANDERSON IM. Sélective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants : a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord, 2000, 58 : 19-36.

(e) Méta-analyse : analyse de plusieurs études comparables, pour obtenir plus de cas et plus de sources, et donc, normalement, une plus forte valeur. Une méta-analyse de qualité doit éviter d'additionner des résultats issus d'études qui diffèrent trop par leur population, les conditions de l'étude, les critères de mesure de l'état initial et de l'état final.

(5) ANSSEAU M , PITCHOT W . Les antidépresseurs. In : JD Guelfi, F Rouillon. Manuel de psychiatrie. Paris, Masson, 2007: 504-515.

(f) AMM : Autorisation de Mise sur le Marché. Noter que l'auteur prône ici le respect de la légitime autorisation mais, quelques lignes plus loin (g) , conteste le bien-fondé de certaines non-autorisations. Démarche typique de lobbying : "je me courbe devant le roi avant de lui glisser conseil".

(22) LÉPINE JP, GAILLARD V, BISSERBE JC et al. A randomized, placebo-controlled trial of sertraline for prophylactic treatment of a highly recurrent major dépressive disorder. Am J Psychiatiy, 2004, 161 : 836-842.

(g) Après avoir incité à "suivre les indications de l'Afssaps", l'auteur conteste les mêmes indications de l'ANSM/Afssaps en fournissant une liste limitée d'études - qui restent à vérifier - , et trois produits dont 2 de Lundbeck et un de Pfizer. Ce dernier était en fait autorisé pour cette indication préventive depuis 2005 ! (le tableau d'indication 13-II était probablement assez daté, ce qui prouve l'absence de vérification de l'auteur.

Il était pressé de "publier" en faveur de Lundbeck, qui n'a toujours pas reçu d'autorisation en 2013. Cette virulence est elle en lien avec le fait que les seuls médicaments autorisés par l'Afssaps dans cette indication, sont vendus par Pfizer, et que Pfizer est le seul laboratoire avec lequel l'auteur n'a pas de lien d'intérêt ?

Nous ne défendons pas pour autant les positions de l'Afssaps-ANSM, elle aussi grandement influencée par les laboratoires et, souvent par ce genre d'article et d'auteurs dont les liens d'intérêts s'expriment très visiblement tout au long de l'article.
Toutefois l'incohérence de l'article et ses erreurs grossières, à ce niveau, ne peuvent donner confiance à personne.  

Au niveau marketing, il faut noter que le "marché" de la prévention des rechutes est bien plus important que celui de la rémission simple d'un épisode, indication générale, les patients étant censés prendre le médicament pendant des années. Les laboratoires ne sont toutefois pas très gênés par la non-autorisation de la plupart des produits, prescrits autant par les généralistes (70%)  que par les psychiatres (30 %) sans indication autorisée et sur de longues périodes.

(15) FRANK E , KUPFER DJ, PEREL JM et al. Comparison of full-dose versus half dose pharmacotherapy in the maintenance treatment of récurrent dépression. J Affect Disord, 1993,27: 139-145.

(17) KENNEDY SH, LAM RW , PARIKH SV et al. Canadian network foi mood and anxiety treatments (CANMAT). Clinical guidelines for the management of major dépressive disorder in adults. Introduction. J Affect Disord, 2009 : 117 : S1 - S2 .

(19) KORNSTEIN SG , BOSE A, LI D et al. Escitalopram maintenance treatment for prévention of récurrent dépression : a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry, 2006, 67: 1767-1775.

(22) LÉPINE JP, GAILLARD V, BISSERBE JC et al. A randomized, placebo-controlled trial of sertraline for prophylactic treatment of a highly recurrent major dépressive disorder. Am J Psychiatiy, 2004, 161 : 836-842.


(h) Nous avons ajouté le nom commercial du produit, le laboratoire, et précisé les classes pour rendre ce tableau plus lisible
DNDP : Douleurs neuropathiques diabétique périphérique

(i) Nous corrigeons quelques erreurs :
- Le "moclamine" est en fait le nom de marque Biocodex de la molécule moclobénide.
- "Douleurs" : il convient de préciser "douleurs neuropathiques"

(j) ndlr : La tianeptine est officiellement contre-indiquée pour une durée de plus de 28 jours.

Les antidépresseurs sont indiqués dans tous les troubles dépressifs caractérisés, mais également dans de nombreux troubles anxieux ainsi que, pour certains d'entre eux, dans d'autres affections comme les douleurs neuropathiques par exemple. Ils le sont à tous les âges de la vie, mais avec des précautions d'emploi particulières chez les sujets âgés ou des restrictions chez l'enfant et l'adolescent (voir Chapitres 27 et 28). Leur utilisation s'intègre dans une prise en charge thérapeutique qui associe éventuellement d'autres traitements, notamment psychothérapeutiques.

Ils ne sont indiqués que dans les dépressions d'intensité moyenne à sévère, conformément aux recommandations de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) (1) et uniquement dans les syndromes psychopathologiques, dépressifs ou anxieux caractérisés, c'est-à-dire qu'il n'y a pas lieu de les prescrire à des patients souffrant seulement de symptômes dépressifs (deuil, par exemple) ou de manifestations anxieuses non invalidantes (par exemple, une timidité non intégrée dans une phobie sociale invalidante). Leur utilité thérapeutique (taille d'effet supérieure à 0,20)(d) n'est d'ailleurs manifeste que chez les patients sévèrement déprimés comme l'ont montré plusieurs méta-analyses récentes (13).

Chaque classe d'antidépresseur, et même chaque molécule, présente des avantages et des inconvénients ; le choix de l'une d'entre elles se fera donc sur leurs caractéristiques, en fonction de l'effet attendu pour le patient. Si les tricycliques et les IMAO classiques ont une efficacité probablement inégalée, comme le montrèrent les essais contrôlés de certains nouveaux antidépresseurs sérotoninergiques, versus clomipramine (c), conduits pas le DUAG (Danish University Antidepressant Group) à la fin du siècle dernier, la sévérité de leurs effets secondaires en a fait des médicaments de réserve. Anderson (4), dans sa méta-analyse de ces essais, avait conclu que les ISRS seraient moins efficaces que les tricycliques dans certains sous-groupes de patients.

En pratique courante, on leur préfère donc les ISRS ou les IRSNa.(a)

Classiquement, la nature « anxieuse » ou « inhibée » (ralentie) de la symptomatologie dépressive invitait à opter pour un antidépresseur plutôt sédatif ou plutôt « désinhibiteur », comme le rappellent Ansseau et Pitchot (5), qui s'empressent d'ajouter qu'aucun antidépresseur n'a démontré d'effet psychostimulant, même si certains semblent plus anxiolytiques que d'autres...

Pour les troubles anxieux, il convient de s'assurer que l'antidépresseur que l'on souhaite prescrire, bénéficie d'une AMM (f) car ce n'est pas le cas de toutes les molécules (Tableau 13-1) à la différence de l'indication épisode dépressif majeur (EDM), tel que défini dans le DSM-IV, qui les concerne tous. Enfin, même s'il n'est pas parfaitement établi qu'un antidépresseur, qui s'est avéré efficace lors d'un accès dépressif antérieur, le sera encore lors d'un nouvel épisode, il convient de préférer un antidépresseur qui a déjà été efficace et surtout bien toléré, ne serait-ce que parce qu'il sera psychologiquement mieux investi par le patient dont, de surcroît, la sensibilité individuelle à tel ou tel produit risque de faire réapparaître des effets indésirables si l'on réintroduit un antidépresseur antérieurement mal supporté. Il en est de même pour la phase de prévention des récidives où le bon sens nous invite à reconduire le traitement qui s'est avéré efficace en phases curative et de prévention des rechutes, même si Lépine et al. (22) ont montré, avec la sertraline (c), que cet antidépresseur prévenait les récurrences, quel que soit l'antidépresseur qui était à l'origine de la rémission.

Pour autant, seuls deux antidépresseurs ont une AMM dans cette indication prophylactique (venlafaxine et sertraline (c) ) ; cela ne signifie pas que les autres n'aient pas d'intérêt pour la prévention des récurrences qui a d'ailleurs été établie, pour certains produits, dans des essais thérapeutiques méthodologiquement irréprochables (Tableau 13-II).(g)

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TABLEAU 13-II. - - Études de prévention des récidives en trois phases.

AuteursTraitementN
(nombre
de patients)
Phase aiguëContinuationPrévention : taux de récidive
Hochstrasser et al. (2001) (17)Citalopram
(SEROPRAM, Lundeck)
4276 à 9 semaines4 mois6 mois22 p. 100 versus
76 p. 100 (placebo)
Kornstein et al. (2006)  (19)Escitalopram
(SEROPLEX, Lundbeck)
5158 semaines
5 ISRS différents
4 mois
Escitalopram
1 an
27 p. 100 versus
65 p. 100 (placebo)
Lépine et al. (2004) (22)Sertraline
(ZOLOFT, Pfizer)
371-4 mois18 mois
17 p. 100 versus
33 p. 100

De surcroît, en pratique, il apparaît difficile de changer l'antidépresseur, qui a été bénéfique pour un patient, à la seule fin de se conformer à cette mention légale. Par ailleurs, l'usage veut que l'on maintienne la même dose que celle à laquelle le patient s'est avéré répondeur, contrairement à une idée ancienne qui recommandait de réduire la posologie de moitié lorsque le patient était en rémission. Les rares études à avoir évalué des doses différentes dans la prévention de récidives confirment ce principe de la full dose pour le long terme (15, 24).

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TABLEAU 13-I. - Indications des antidépresseurs (reconnues par une AMM) (h)



Produits (h)Marque, laboratoire (h)EDM (h)
(sévères)
Prévention
récidives EDM
PhS (h) TOC (h)TAG (h)TP (h)Autres
Tricycliques
AmitriptylineLAROXYL,Teofarma+(+)Enuresie,
douleurs (i)
AmoxapineDEFANYL, Eisai+Enuresie
Clomipramine ANAFRANIL, Sigma-Tau+(+)+++Enuresie,
douleurs
Dosulépine PROTHIADEN, Teofarma+
Doxépine QUITAXON, Nepalm+
Imipramine TOFRANIL, Amdipharm+(+)Enuresie,
douleurs
MaprotilineLUDIOMIL, Amdipharm+(+)
Trimipramine SURMONTIL, Sanofi++
(non)
ISRS
CitalopramSEROPRAM, Lundbeck++
EscitalopramSEROPLEX, Lundbeck++++
FluoxétinePROZAC, Lilly++EDM enfants,
Boulimie
FluvoxamineFLOXYFRAL, Abott++
ParoxétineDEROXAT, GSK+++++ESPT (h)
SertralineZOLOFT, Pfizer+++++ESPT,
TOC enfants
ISRNa
DuloxétineCYMBALTA, Lilly++Douleurs DNDP (h)
MilnacipranIXEL, Pierre Fabre+
VenlafaxineEFFEXOR, Pfizer+(+)++++
IMAO
IproniazideMARSILID, Primius+
MoclobénideMOCLAMINE, Biocodex+(+)
Agonistes mélatoninegiques et antagoniste des récepteurs de la sérotonine
Agomélatine (i)
[/url]
VALDOXAN, Servier+
Antagonistes alpha2, dits "sédatifs"
Miansérinegénérique+
MirtazapineNORSET, MSD+
Autres
Tianeptine (j)STABLON, Servier+
NDLR: Erreurs corrigées en rouge


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(k) l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) est devenue en 2012 l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)  

(l) Affirmation sans référence ni chiffre...

(m) Un autre chapitre précises les conditions de délivrance et d'efficacité de certains antidépresseurs pour les douleurs neuropathiques ou résistantes. L'auteur parle du sujet de la douleur, des indications dans d'autres troubles que celui du sujet, sans se reneigner correctement. Le copier-coller et le oui-dire ont leurs limites dans un article se disant professionnel

Le choix d'un antidépresseur se fait également en fonction du sous-type clinique de dépression :

  • la dépression atypique (au sens anglo-saxon du terme, celui-ci étant parfois assimilé par les psychiatres français à la dépression chez un patient ayant un trouble psychotique); qui se caractérise par une hypersomnie, une boulimie et des manifestations névrotico-anxieuses, est plutôt sensible aux IMAO ;
  • le trouble dysthymique n'est par reconnu par l'Afssaps (k) comme une indication des antidépresseurs, même si plusieurs produits ont démontré leur supériorité par rapport au placebo dans cette indication (l);
  • la dépression saisonnière est plus sensible à la photothérapie qu'aux antidépresseurs, si ce n'est pour la phase d'entretien ou en association à la lux-thérapie ;
  • la dépression post-psychotique ou au cours d'un trouble psychotique se traite en associant antidépresseur et antipsychotique, en prenant en compte les possibles interactions médicamenteuses et en surveillant une éventuelle recrudescence délirante ;
  • les dépressions comorbides supposent que l'on prenne en compte la nature (addictive,  personnalité pathologique, trouble anxieux, maladie organique...) de la pathologie associée qui peut faire l'objet de traitements spécifiques. La complexité des liens entre les troubles dépressifs et l'affection co-morbide souligne l'importance de sa prise en compte dans le projet de soins ; par exemple, il convient de distinguer, en cas d'alcoolisation pathologique associée à une dépression, s'il s'agit d'une dépression de sevrage, qui peut s'amender spontanément, d'une dépression secondaire
    à un abus d'alcool ou d'une alcoolo-dépendance survenue au cours d'un trouble dépressif (alcoolisme secondaire). L'existence d'une pathologie douloureuse invite à choisir un antidépresseur auquel on reconnaît une action antalgique (m); en cas de trouble anxieux associé, on préfère un antidépresseur qui dispose d'une AMM pour le trouble en question, etc.


L'âge du patient déprimé est aussi déterminant dans le choix d'un antidépresseur. La seule molécule bénéficiant d'une AMM chez l'enfant est la fluoxétine (à partir de 8 ans), en association à une prise en charge psychothérapeutique. Il convient d'être très attentif chez les enfants et les adolescents au risque suicidaire (black box).

Chez les sujets âgés, ce sont surtout les interférences médicamenteuses ou les surdosages liés à des causes métaboliques qui doivent être pris en compte. Au-delà de l'effet sur l'humeur, on peut espérer une amélioration des capacités cognitives en cas de détérioration légère des fonctions supérieures ; encore faut-il que les effets secondaires n'obèrent pas le bénéfice thérapeutique attendu.

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(1) AFSSAPS. Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles anxieux de l'adulte. Saint-Denis, Afssaps, 2006.

(3) AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (APA). Practice guideline for the treatment of patients with depressive disorder (revision). Am J Psychiatry, 2000, 157: S4.

(6) BAUER M, WHYBROW PC , ANGST J et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidlines for biological treatment of unipolar dépressive disorders, part 1 : acute and continuation treatment of major dépressive
disorder. World J Biol Psychiatry, 2002, 3 : 5-43.

(7) BAUER M, WHYBROW PC , ANGST J et al. Word Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidelines for biological tieatment of unipolar dépressive disoiders, part 2 : maintenance treatment of major dépressive disorders and treatment for chronic depressive disorders and subthreshold dépressions. World J Biol Psychiatry, 2002, 3 : 69-86.

(17) KENNEDY SH, LAM RW , PARIKH SV et al. Canadian network foi mood and anxiety tieatments (CANMAT). Clinical guidelines for the management of major dépressive disorder in adults. Introduction. J Affect Disord, 2009 : 117 : S1 - S2 .

(18) KENNEDY SH, LAM RW , PARIKH SV et al. Canadian network foi mood and anxiety tieatments (CANMAT). Clinical guidelines for the management of major dépressive disorder in adults. IV. Neurostimulation therapies. J Affect Disord 2009, SI : S44-S53.

(33) SPADONE C , CORRUBLE E . Symptômes résiduels et récidive dans le trouble dépressif majeur. Encéphale, 2010 , 36
(Suppl. 5): S108-S111
L'objectif d'un traitement antidépresseur n'est pas la simple « réponse » favorable au traitement. En effet, toutes les recommandations, nationales (Afssaps (1)) et internationales (American Psychiatrie Association (3), Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment (17, 18 ), World Fédération of Societies of Biological Psychiatry (6, 7)), insistent actuellement sur la nécessité d'obtenir une rémission complète des symptômes dépressifs, l'existence d'une symptomatologie résiduelle étant un important facteur prédictif de récidive.
Spadone et Corruble (33) rappellent qu'un patient n'est considéré en rémission complète que si son score à l'échelle de dépression d'Hamilton est inférieur à 8 ; entre 8 et 14, il est en rémission partielle et, au-delà, il est considéré comme non-répondeur au traitement (pour la MADRS, les seuils sont inférieur à 9 ; entre 10 et 20 ou au-delà de 20). Il convient donc de ne pas se satisfaire d'une amélioration partielle et d'engager d'autres moyens thérapeutiques si le patient n'est pas totalement guéri de son épisode dépressif.

La question du risque « suicidogène » des antidépresseurs a longtemps été débattue, trop souvent de manière polémique ! Il n'est pas démontré dans les études contrôlées versus placebo (sauf chez les enfants et les adolescents), et de nombreuses données épidémiologiques semblent confirmer que, au niveau populationnel, le traitement des troubles dépressifs par antidépresseurs réduit la mortalité suicidaire puisque la dépression représente l'un des facteurs de risque majeur de suicide, notamment lorsqu'elle n'est pas traitée. Le risque suicidaire est donc présent au cours du traitement d'un patient déprimé, sans que la responsabilité de la maladie ou de son traitement puisse être clairement différenciée, et pas seulement lors de l'initiation du traitement antidépresseur comme nous l'apprenions, il y a quarante ans, sur les bancs des facultés de Médecine. Il faut donc que le prescripteur soit vigilant pour prévenir un éventuel passage à l'acte suicidaire, lors de la prise en charge thérapeutique de tous les patients déprimés (voir Chapitre 22).

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Modalités générales de prescription des antidépresseurs




Le traitement antidépresseur est entrepris à l'hôpital en cas de dépression sévère et/ou de risque suicidaire. En effet, l'hospitalisation d'un patient mélancolique est souvent une nécessité impérieuse er urgente. Elle permet de prévenir une tentative de suicide par une surveillance étroite et prolongée du malade, de pallier son isolement ou l'incompréhension de l'entourage et de corriger un mauvais état somatique éventuel (fréquente incurie et négligence des mélancoliques).

En l'absence de menace suicidaire ou d'autre risque, la cure antidépressive est entreprise en ambulatoire en suivant le patient régulièrement et fréquemment, notamment au début. Elle est entreprise aussi rapidement que possible, après avoir vérifié l'absence de contre-indications, au besoin en effectuant un bilan clinique et paraclinique minimal (bilan biologique, ECG...). Lorsque des mesures thérapeutiques d'urgence s'imposent, on peut être amené à poser l'indication d'une sismothérapie d'emblée.
L'aspect sémiologique de la dépression, sa sévérité, l'existence d'antécédents dépressifs pour lesquels on recherche l'efficacité des médications antérieurement utilisées, une contre-indication à l'utilisation de certaines molécules orientent le choix de l'antidépresseur. La posologie doit être suffisante et se situer dans les limites de celles définies par l' AMM ; cette posologie peut être instaurée d'emblée ou nécessite parfois une
« titration» progressive, elle est ensuite maintenue en plateau. En milieu hospitalier, la voie d'administration peut être, en début de traitement, la voie intraveineuse (perfusion lente) pour les rares antidépresseurs qui disposent de cette forme galénique. Celle-ci permet une sédation rapide (somnolence au cours de la perfusion, diminution de l'anxiété). Ses avantages sont néanmoins plus psychologiques que pharmacodynamiques et les psychiatres n'y ont actuellement qu'exceptionnellement recours, préférant les formes orales ou orodispersibles, qui prévalent, bien entendu, en ambulatoire.
L'horaire des prises est fonction des produits ; les antidépresseurs considérés comme psychostimulants seront recommandés le matin. En revanche, les antidépresseurs sédatifs, qui favorisent l'endormissement ou ceux dont le mécanisme d'action l'impose (agomélatine), seront prescrits en une seule prise vespérale. Rappelons que, comme pour tous les médicaments, la prise unique, lorsqu'elle est possible, est préférable pour améliorer l'observance.

La consommation de boissons alcoolisées est déconseillée, comme avec la plupart des psychotropes, de même que la conduite automobile ou le maniement d'outils possiblement dangeureux. Si le grand âge n'est pas une contre-indication, il impose une surveillance clinique étroite à la recherche de signes de confusion mentale. Enfin, si aucun risque tératogène n'a jamais été retrouvé avec la plupart des antidépresseurs, il convient d'éviter de les prescrire dans les trois premiers mois de la grossesse. La surveillance a pour but de suivre l'évolution de la symptomatologie dépressive et de rechercher des effets secondaires liés au traitement (voir Chapitres 19 à 26). Les éléments de surveillance sont fonction du produit utilisé : pouls, tension artérielle, durée et qualité du sommeil, prise de poids, vigilance, niveau d'anxiété, émergence d'idées suicidaires, évolution de l'humeur...

La survenue d'effets secondaires, lorsqu'ils se maintiennent et qu'ils ne peuvent être corrigés, peut amener à reconsidérer la prescription.
Le délai d'action des antidépresseurs est d'au moins 10 à 15 jours, parfois plus long, et il faut attendre 4 à 8 semaines de traitement insuffisamment efficace pour conclure à leur échec éventuel selon les recommandations de bonne pratique de l'American Psychiatric Association-Révision (3). On peut recourir au dosage des taux plasmatiques pour certains antidépresseurs, afin de s'assurer que l'inefficacité n'est pas le fait d'une insuffisance posologique ou d'une inobservance.

Après avoir obtenu une normalisation de l'humeur, il est nécessaire de maintenir la même posologie pendant plusieurs mois. On distingue arbitrairement une phase de traitement aigu de 2 mois et une phase de traitement d'entretien de 4 à 6 mois dont l'objectif est de prévenir les rechutes. La plupart des antidépresseurs ont fait l'objet d'études (obligatoires en Europe depuis quelques années pour l'AMM de nouveaux antidépresseurs) pour établir que leur effet thérapeutique ne s'épuisait pas et qu'ils étaient utiles pour prévenir les rechutes (classiquement définies comme la réapparition d'une symptomatologie dépressive dans les six mois suivant la rémission et donc considérées, à la différence des récidives, comme appartenant au même épisode). Le schéma méthodologique de ces études dites de « discontinuation » prévoit que ne sont inclus dans la phase contrôlée, en double aveugle, que les patients en rémission après une phase curative « ouverte » de 1,5 à 3 mois (Tableau 13-III), à la différence des études plus anciennes qui n'étaient qu'une simple extension de la phase aiguë du traitement (Tableau 13-IV) et dont la validité méthodologique était contestée (24).

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TABLEAU 13-III. - Études contrôlées des antidépresseurs au long cours dites de " discontinuation " (rechutes)  (24)

(24) MONTGOMREY S, ROUILLLON F. Long-term treatment of dépression. Perspectives in Psychiatry vol. 3. New York, John Wiley, 1992.

(o) F. Rouillon est trop modeste ... Cette étude (CL3-041) de phase III donc avant AMM,  il en est co-responsable avec le Dr Goodwin. Elle est citée par l'ANSM dans son avis, à côté d'une étude CL3-021 de même importance et méthode, donnant des résultats identiques entre agomélatine et placebo. Cette deuxième étude n'est pas non plus publiée par Servier dans la RCP. Servier et F. Rouillon ne citent donc qu'une partie des études de phase III...

(11) DALERY J , DAGENS-LAFONT V, DE BODINAT C . Efficacy of tianeptine vs placebo in the long-term treatment (16,5 months) of unipolar major recurrent dépression. Hum Psychopharmacol, 2001, 16 (Suppl. 1) : S39-S47.

(16) GOODWIN G, EMSLEY R, REMBRY S, ROUILLON F. Agomelatine prevents relapse in patients with major dépressive
disorder without évidence of a discontinuation syndrome : a 24 week discontinuation, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry, 2009, 70: 1128-1137.

(27) PERAHIA DG , GILABERTE I, WANG F et al. Duloxétine in the prevention of relapse of major dépressive disorder : double-blind placebo-controlled study. Bt J Psychiat, 2006 , 188: 346-353.

(32) SIMON JS , AGUIAR LM , KUNZ NR , LEI D . Extended release venlafaxine in relapse prévention for patients with major
dépressive disorder. J Psychiatr Res, 2004 , 38 : 249 - 257.

(30) ROUILLON F . Récidives d'épisode dépressif majeur (EDM) : pratiques en psychiatrie libérale. Neuro-Psy, 2007 , 6 : 30 - 36 .

(14) FRANK E, KUPFER DJ, PEREL JM et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent dépression. Arch Gen Psychiatry, 1990, 47: 1092-1099.



AuteursPhase ouverte
(mois)
TraitementN
(nombre
de patients)
Durée (mois)Taux de rechute
Coppen et al. (1978)1,5Amitriptyline/placebo29120/31
Lendresse et al. (1984)2Nomifenzine/placebo142620/40
Harisson et al. (1986)1,5Phénelzine/placebo12620/100
Doogan et Caillard (1988)2Sertraline/placebo4801239/62
Dunbaretal. (1991)2Paroxétine/placebo1351216/43
Dalery et al. (1997) (11)1,5Tianeptine/placebo1851816/36
Simon et al. (2004) (32)2Venlafaxine/placebo318628/52
Perahia et al. (2006) (27)3Duloxétine/placebo278620/38
Goodwin et al. (2009) (16)(o)2Agomélatine/placebo367620/41



Au terme de ces 6 à 8 mois de traitement, et en l'absence d'indication d'un traitement prophylactique, l'arrêt de l'antidépresseur peut être envisagé ; il doit être progressif avec certaines molécules pour éviter un syndrome de sevrage. L'interruption brutale n'est autorisée qu'en cas de virage maniaque de l'humeur qui signe la « bipolarité » du trouble et conduit à reconsidérer la prise en charge ultérieure.
La question de la prescription d'un traitement préventif pour le moyen et long terme se pose pour les patients souffrant de dépressions récurrentes (au-delà de 6 mois de rémission, on considère qu'il s'agit d'un nouvel épisode), c'est-à-dire ayant fait au moins trois épisodes incluant l'épisode index (pour les psychopharmacologues, alors qu'il n'est par définition que de deux dans les critères du DSM-IV). De nombreux antidépresseurs ont été évalués dans cette indication (30) ; ces études comprennent une phase de préinclusion de 4 à 6 mois conformément à la distinction entre rechute et récidive (Tableau 13-V).

En cas de « bipolarisation » du trouble dépressif, initialement considéré comme unipolaire, il convient de substituer un thymorégulateur à l'antidépresseur ayant induit le virage maniaque. La meilleure stratégie de prévention des récidives, comme l'avait montré l'étude pionnière, réalisée à Pittsburgh sur les traitements d'entretien dans le trouble dépressif récurrent (Pittsburgh study of maintenance thérapies in récurrent dépression), était l'association antidépresseur et psychothérapie (14).

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TABLEAU 13-IV. - Études contrôlées des antidépresseurs au long cours (extension de la phase aiguë) (24).

( 8 ) CLAGORN JL, FEIGHNER JP. A double-blind comparison of paroxétine with imipramine in the long-term treatment of dépression. J Clin Psychopharmacology, 1993, 13 (Suppl. 2) : 23S-27S.

(12) ENTSUAH AR , RUDOLPH RL, HACKETT D, MISKA S. Efficacy of venlafaxine and placebo during long term treatment
of dépression : a pooled analysis of relapses rates. Int Clin Psychopharmacol, 1996 11 : 137-145.


Études contrôlées des antidépresseurs au long cours - Neptune



TABLEAU 13-V. - Études contrôlées de prévention des récidives par les antidépresseurs dites de « discontinuation » (récidives) [24].


Études contrôlées de prévention des récidives - Neptune

(p) L'expression correcte est "à proprement parler".  Défaut de relecture constaté régulièrement aux éditions Lavoisier, et en particulier dans ce chapitre.

(q) Bonne recommandation ; voir notre chapitre consacré aux benzodiazépines

(9) CONSOLI SM. Education thérapeutique du patient dépressif et de son entourage. In : M Goudemand. Les états dépressifs. Paris, Médecine Sciences-Publications/Lavoisier, 2010 : 538-548.

(r) Nozinan : neuroleptique puissant (lévomépromazine, SANOFI). Avis de l'ANSM en 2012: "le service médical rendu par NOZINAN comprimé et solution buvable reste important dans le traitement des états psychotiques aigus et chroniques. le service médical rendu par NOZINAN comprimé et solution buvable reste important dans le traitement de courte durée de certaines formes sévères d'épisode dépressif majeur en association avec un antidépresseur."

(38) WIJKSTRA J, LIJMER J, BALK FJ et al. Pharmacological treatment for unipolar psychotic dépression : systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry, 2006, 188 : 410-415.

(s) imipraminique : tricyclique

Détail important : il semblerait donc que, contrairement à une idée répandue et largement diffusée par la psychiatrie officielle, l'association médicamenteuse AD tricyclique + antipsychotique atypique, éviterait dans bien des cas de recourir à la sismothérapie en cas d'échec des AD.

(20) KROESSLER D. Relative efficacy rates for therapies of delusional depression. Convuls Thei, 1985, 1 : 173-182.
 
(t)
valproate : Depakote, depakine, thymorégulateur.
carbamazépine : Tegretol, Novartis
lamotrigine : Lamictal, GSK

tri-iodothyronine : hormone thyroïdienne,
buspirone : anxiolitique Mylan ou générique
modafinil : anti-neurcoleptique, Mylan

antipsychotiques "atypiques" :
olanzapine : Zyprexa, Lilly
quetiapine : Xeroquel , Astrazeneca
aripiprazole :  Abilify, BMS-Otsuka
rispéridone : Risperdal, Janssen-Cilag
clozapine : Leponex-clozapine, Novartis

(u) Expression dangereuse qui tend à prôner l'utilisation des seuls AD dans une dépression bipolaire. En contradiction avec le chapitre suivant "Antidépresseurs et dépression bipolaire", et à toutes les recommandations classiques d'association dans ce cas.

(23) LOZE JY, AZORIN JM, LEGUAY D et al. Enquête pharmacoépidémiologique sur l'instauration et la continuation des
traitements antidépresseurs. Ann Méd Psychol, 2001, 159 : 600-604.

(25) OLIÉ JP, GAY C, LOO H, POIRIER MF. Chimiothérapies antidépressives. In : M Goudemand. Les états dépressifs.
Paris, Lavoisier, 2010 : 395-422.

(26) PAPAKOSTAS GI, FAVA M, WISNIEWSKI SR et al. Treatment of SSRI resistant depression : a meta-analysis comparing within-versus across-class switches. Biol Psychiatry, 2008, 63 : 699-704.

(31) RUSHA J, TRIVEDI MH, WISNIEWSKI SR et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring
one or several treatment steps : a STAR*D report. Am J Psychiatry, 2006, 163 : 1905 - 1917.

(36) WARDEN D, RUSHA J, TRIVEDI MH et al. The STAR*D Project results : a comprehensive review of findings. Curr
Psychiatry Rep, 2007, 9 : 449-459.








(6) BAUER M, WHYBROW PC, ANGST J et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidlines for biological treatment of unipolar dépressive disorders, part 1 : acute and continuation treatment of major dépressive
disorder. World J Biol Psychiatry, 2002, 3 : 5-43.

(7) BAUER M, WHYBROW PC , ANGST J et al. Word Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidelines for biological tieatment of unipolar dépressive disoiders, part 2 : maintenance treatment of major dépressive disorders and treatment for chronic depressive disorders and subthreshold dépressions. World J Biol Psychiatry, 2002, 3 : 69-86.

(10) CRIMSON ML, TRIVEDI M, PIGOTT TA et al. The Texas médication algorithm proiect : report of the Texas consensus
conférence panel on médication treatment of major dépressive disorder. J Clin Psychiatry, 1999, 60 : 142-156.

(17) KENNEDY SH, LAM RW , PARIKH SV et al. Canadian network foi mood and anxiety treatments (CANMAT). Clinical guidelines for the management of major dépressive disorder in adults. Introduction. J Affect Disord, 2009 : 117 : S1-S2.

(21) LAM RW, KENNEDY SH, GRIGORIADIS S et al. Canadian network for mood and anxiety tieatments (CANMAT). Clinical guidelines fot the management of major depressive disorder in adults. III . Pharmacotherapy. J Affect Disord,
2009, 117 (Suppl 1):S26-S43.
Sans être à proprement parlé (p) une psychothérapie, la psycho-éducation est essentielle lors d'un traitement antidépresseur ; elle ne se résume pas à la simple information sur la maladie et son traitement, qui accompagne toute prescription médicale, quelle que soit la pathologie traitée, mais se structure dans un programme d'éducation thérapeutique codifié. Celui-ci ne se limite pas à une information éclairée, ni à des stratégies d'accompagnement appropriées, mais répond à des critères précis (9).
Les associations médicamenteuses ne doivent pas être systématiques. Les troubles du sommeil sont fréquents dans la dépression et se corrigent spontanément avec l'amélioration de l'humeur ; toutefois, la prescription d'un hypnotique peut se justifier, surtout au début du traitement, lorsque l'insomnie est marquée et gênante pour le patient. Les tranquillisants peuvent être associés dans les dépressions très anxieuses, mais doivent être interrompus dès que possible (q). Dans les formes délirantes d'épisode dépressif majeur, certains recommandent l'association d'un neuroleptique sédatif (type Nozinan® (r)), d'autres l'association d'un antipsychotique atypique ; cette association s'est avérée supérieure à l'utilisation isolée d'un antipsychotique, comme l'atteste la méta-analyse de Wijkstra et al. (38).

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Non réponse au traitement




En cas d'échec, le recours aux électrochocs s'impose ; leur taux de réponse (82 p. 100) est supérieur à celui de l'utilisation d'un antidépresseur seul, en l'occurrence imipraminique (34 p. 100)(s), d'un antipsychotique seul (51 p. 100) ou de l'association des deux, même si, avec cette dernière, la différence n'est pas statistiquement significative selon la méta-analyse de Kroesslei (20).(s)

Les sels de lithium, le valproate ou les antipsychotiques atypiques (t) peuvent être maintenus en association aux antidépresseurs chez les patients bipolaires ou prescrits pour compléter l'action des antidépresseurs lorsque celle-ci se révèle insuffisante (effet add on). Même si les associations médicamenteuses sont possibles et souvent utiles, l'idéal demeure néanmoins la monothérapie antidépressive (u). C'est vers elle qu'il faut tendre, dès que le trouble dépressif est bien contrôlé par le traitement. La justification d'associer deux antidépresseurs n'est pas scientifiquement établie, sauf dans les protocoles de traitement des dépressions résistantes.

En cas d'échec d'un traitement correctement suivi et après s'être assuré de l'absence de causes éventuellement curables (hypothyroïdie...), il convient de changer de molécule. La question du recours à une molécule d'une autre classe se pose alors ; certains considèrent que les différences intraclasses des produits sont aussi importantes que les différences interclasses et que l'on peut donc utiliser un autre antidépresseur de la même famille en deuxième intention. Les résultats de la méta-analyse de Papakostas et al. (26) plaident toutefois en faveur d'une légère, mais significative, supériorité d'un changement de classe d'antidépresseur plutôt que de produit à l'intérieur de la même classe. Loze et al. (23) concluaient dans le même sens, au décours d'une vaste étude (n = 6 000) sur la deuxième intention de traiter par antidépresseur ; leurs résultats étaient toutefois surtout significatifs pour des changements d'antidépresseurs vers les seuls antidépresseurs tricycliques.

Comme le montre les résultats de l'étude STAR*D, le taux de réponse au traitement diminue aux différentes étapes de changement de traitement, que l'on passe de la monothérapie par citalopram aux switchs vers d'autres antidépresseurs ou à différentes stratégies d'augmentation (31, 36). Les dépressions résistantes (définies comme l'échec d'au moins deux traitements antidépresseurs correctement conduits) concernent environ 10 à 15 p. 100 des patients déprimés traités. Avant toute initiative thérapeutique, elles nécessitent un bilan clinique évaluant l'histoire de la maladie et des traitements reçus, une analyse des facteurs environnementaux (stress et difficultés de vie), des traits de personnalité, des pathologies psychiatriques et somatiques associées et de l'observance.

Outre le changement ou l'augmentation de la posologie de l'antidépresseur, et avant de poser l'indication d'une sismothérapie ou d'une autre technique de stimulation (rTMS), on peut envisager des mesures d'adjonction à visée potentialisatrice (25) avec le lithium ou les anticonvulsivants (carbamazépine, valproate de sodium, lamotrigine (t)), comme nous venons de le voir, avec de la tri-iodothyronine, la buspirone, le modafinil, ou les antipsychotiques atypiques (olanzapine, rispéridone ou aripiprazole (t)).

Le recours aux oestrogènes est surtout justifié en cas de dépression de la ménopause. Quoiqu'il en soit, au-delà des principes généraux de la conduite à tenir en cas de dépression résistante, les recommandations internationales varient selon les sociétés savantes qui les ont produites et les caractéristiques cliniques de l'épidose dépressif majeur (avec ou sans symptômes psychotiques) ou la phase de traitement (curative/aiguë ou prévention des rechutes). Il s'agit principalement du Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, du Texas Médication Algorithm Project et de la World Fédération of Societies of Biological Psychiatry (Tableau 13-Vl).


TABLEAU 13-VI. - Recommandations en cas de dépression résistante.




TMAP-MDD (10)
Texas Médication Algorithme Project - Major Depressif Disorder

Sans trouble psychotique associé

  • consultation psychopharmacologique
  • après deux antidépresseurs en monothérapie, faire une troisième tentative avec un produit de classe différente ou une association tricyclique + ISRS
  • en cas d'échec : électrochocs


Avec troubles psychotiques associé

  • consultation psychopharmacologique
  • amoxapine ou association antidépresseurs + antipsychotiques tricycliques (si jamais utilisés antérieurement)
  • si échec tricycliques : électrochocs
  • si échec électrochocs : associations de produits non utilisés antérieurement, dont lithium, ou add on


WFSBP (6, 7)
World Fédération of Societies of Biological Psychiatry

Phase aiguë

  • bilan des traitements (dose, durée...)
  • stratégies d'« augmentation » ou add on
  • TMS et stimulation nerf vague
  • électrochocs

Phase d'entretien

  • antidépresseurs ou lithium au long cours
  • association antidépresseur + différents thymorégulateurs ou hormones thyroïdiennes


CANMAT (17, 21)
Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment

  • Stratégies d'augmentation pharmacologiques ou psychothérapeutiques (évidence based) ou stimulations (électrochocs ou rTMS)
  • Switch d'antidépresseurs ou add on de différents produits
  • Simulation profonde


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Indications et modalités de prescription selon les classes d'antidépresseurs





Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS)



    Les antidépresseurs de cette classe de produits purement sérotoninergiques sont globalement bien tolérés, ce qui explique qu'ils aient progressivement supplanté les tricycliques imipraminiques et les IMAO classiques depuis une vingtaine d'années. On en dénombre six, par ordre historique de commercialisation :

    • la fluoxétine (Prozac®),
    • la fluvoxamine (Floxyfral®),
    • la paroxétine (Deroxat®),
    • le citalopram (Seropram®),
    • la sertraline (Zoloft®)
    • l'escitalopram (Seroplex®).


    Indications et contre-indications
    (v) On attendait justement de cet article plus de précisions que "Ils ont démontré leur efficacité"

    (w) Nous avons ajusté le titre original "Modalités de prescription" au contenu qui est essentiellement lié aux effets secondaires.
    Les ISRS sont les antidépresseurs largement les plus prescrits du fait de leur bonne tolérance (environ les trois quarts de la prescription en France, surtout par les médecins généralistes) ; ils sont donc des produits de première intention pour les troubles dépressifs et anxieux. Ils ont démontré leur efficacité dans les épisodes dépressifs majeurs (v) ainsi que dans la plupart des troubles anxieux et, à un moindre degré, dans le trouble boulimique.

    Ils n'ont pas de contre-indication absolue, sinon les précautions d'usage propres aux psychotropes en général. Toutefois, il convient d'éviter d'associer certains d'entre eux aux anticoagulants oraux ainsi qu'aux IMAO non sélectifs non réversibles.

    Modalités de prescription et effets indésirables(w)
    Les ISRS n'ayant pas d'effets indésirables anticholinergiques ou cardiovasculaires, leur surveillance est donc simple, si ce n'est en début de traitement où l'on peut observer des nausées, des vomissements, une insomnie, une irritabilité, des tremblements...

    • Ils perturbent les fonctions sexuelles (baisse de la libido et retard ou inhibition de l'éjaculation chez l'homme et de l'orgasme chez la femme).
    • Ils peuvent entraîner un syndrome sérotoninergique caractérisé par une réactivation anxieuse avec agitation, myoclonies, hyperréflexivité, tremblements, incoordination et éventuellement frissons, fièvre, diarrhée...
    • Par ailleurs, ils risquent d'augmenter les taux plasmatiques d'autres médicaments s'ils leur sont associés, ce qui impose de connaître les différentes interactions médicamenteuses.


    Leur posologie est d'une à deux gélules ou comprimés le matin pour le Prozac®, le Zoloft®, le Seropram®, le Deroxar® et le Seroplex® et de 100 à 300 mg/j pour le Floxyfral®.


Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)



    Certains antidépresseurs ont une double action spécifique sur la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline :

    • milnacipran (Ixel®),
    • venlafaxine (Effexor®)
    • et, plus récemment, duloxétine (Cymbalta®). 

    Ils constituent une nouvelle classe, qui a une efficacité et une tolérance comparables à celles des ISRS. (v)

    Indications et contre-indications
    Outre le traitement des troubles dépressifs (v), la venlafaxine a fait la preuve de son intérêt dans le traitement des troubles anxieux (Trouble anxieux généralisé).

    La duloxétine, efficace dans le traitement de la dépression et de certains troubles anxieux (v), est aussi indiquée dans les douleurs chroniques (neuropathies diabétiques).

    Les IRSNa n'ont pas de contre-indications absolues, mais des précautions d'emploi, par exemple chez les patients hypertendus.

    Modalités de prescription et effets indésirables(w)
    (x) le Pertofran-désipramide n'a pas d'AMM en France
    La venlafaxine a une posologie efficace comprise entre 75 et 300 mg/j. Si l'on doit recourir à une dose supérieure, cela doit se faire de manière progressive. La surveillance de la prescription de ces traitements est simple, car ils sont bien supportés, même s'ils partagent de nombreux effets indésirables avec les ISRS.

    Du fait de leur léger effet sur la tension artérielle, notamment systolique, ils nécessitent une surveillance particulière chez les patients hypertendus.


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Dernière édition par Neptune le 4/5/2016, 14:05, édité 14 fois

Antidépresseurs tricycliques imipraminiques


    Mode d'action : inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

    Les principaux antidépresseurs tricycliques sont :

    • l'imipramine (Tofranil®)
    • la désipramine (Pertofran®) dont le profil d'action clinique est plutôt psychotonique ;
    • la clomipramine (Anafranil®) et la dosulépine (Prothiaden®) au profil intermédiaire ;
    • L'amitriptyline (Laroxyl®),
    • la doxépine (Quitaxon®, Sinequan®) ou la trimipramine (Surmontil®) plutôt sédatives.
      
    Il faut faire une place particulière à la maprotiline (Ludiomil®) qui, bien que chimiquement quadricyclique, s'apparente aux tricycliques imipraminiques par toutes ses propriétés cliniques et biochimiques.

    Indications et contre-indications
    Les dépressions sévères et résistantes sont l'indication privilégiée des antidépresseurs tricycliques ; on y a recours après l'échec de plusieurs traitements. En dehors des états dépressifs, les antidépresseurs tricycliques, notamment la clomipramine, sont actifs dans d'autres troubles psychiatriques (troubles paniques et phobiques, trouble obsessif-compulsif) et dans certaines algies rebelles, les troubles des conduites alimentaires, l'akinésie de la maladie de Parkinson, l'énurésie, la narcolepsie...

    Ils sont absolument contre-indiqués en cas :

    • de glaucome chronique à angle iridocornéen fermé, du fait du risque d'accident d'hypertension oculaire dû à l'effet anticholinergique des imipraminiques,
    • d'adénome de la prostate et autres troubles urétroprostatiques pouvant provoquer un accident de rétention aiguë d'urine,
    • de maladie de Basedow,
    • d'insuffisance cardiaque,
    • d'infarctus du myocarde récent,
    • de trouble de la conduction auriculoventriculaire. 

    De plus, il convient d'éviter de les associer aux IMAO, ce qui pourrait déclencher un collapsus cardiovasculaire (il faut attendre un délai de 2 semaines avant de substituer un traitement tricyclique à ces médicaments IMAO).

    Par ailleurs, la toxicité des tricycliques pour le myocarde impose une surveillance électrocardiographique rigoureuse en cas de trouble de la conduction intracardiaque.

    De même, l'épilepsie doit faire discuter l'indication des tricycliques, surtout si elle est mal équilibrée.

    Modalités de prescription et effets indésirables(w)
    La surveillance clinique recherchera les principaux effets secondaires des tricycliques que sont :

    • l'hypotension artérielle, surtout orthostatique, que l'on peut corriger par des analeptiques cardiovasculaires,
    • les troubles du sommeil,
    • la somnolence diurne,
    • le syndrome tremblement-dysarthrie d'intensité variable, que l'on peut corriger par un bêtabloquant (propranolol (Avlocardyl®) à petites doses),
    • et surtout l'effet anticholinergique périphérique, responsable d'une constipation, de trouble de l'accommodation visuelle, d'hyposialorrhée et de dysurie.
    • L'effet adrénomimétique périphérique peut provoquer des palpitations, des sueurs, des bouffées de chaleur, dans les premières semaines du traitement.


    Les complications médicales sont assez rares si l'on respecte les contre-indications, que ce soient les troubles du rythme et de la conduction cardiaque ou l'épilepsie généralisée qui peut survenir même chez des sujets sans antécédents comitiaux mais, en général, pour de fortes doses (200 mg).

    Certains accidents neurovégétatifs sont liés à l'effet anticholinergique des tricycliques : glaucome aigu parfois révélateur d'un glaucome chronique méconnu, rétention aiguë d'urine avec ou sans hypertrophie prostatique, glossite et stomatite consécutives à la sécheresse de la bouche ou occlusion intestinale.

    Les complications psychiatriques sont parfois le fait même de l'effet thérapeutique, comme l'inversion maniaque de l'humeur. Les antidépresseurs peuvent, en outre, induire une angoisse et une réactivation délirante, notamment chez certains schizophrènes, ou une confusion mentale par l'effet anticholinergique. Enfin, il faut savoir prévenir le passage à l'acte suicidaire favorisé par la classique « levée d'inhibition psychomotrice », précédant la normalisation de l'humeur pendant les premiers temps du traitement ;

    L'intoxication aiguë accidentelle ou suicidaire par tricycliques est dangereuse.

    Lorsque le traitement doit être interrompu après plusieurs mois, la posologie doit être réduite de façon progressive si l'on veut éviter quelques réactions de sevrage (vertiges, sueurs, labilité tensionnelle).


Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)


    Les IMAO, en inhibant l'activité enzymatique de la monoamine oxydase, augmentent la concentration synaptique de l'ensemble des monoamines et en particulier de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine.

    Indications et contre-indications
    Ils sont en général prescrits en deuxième intention, après les tricycliques, parce qu'ils sont moins faciles à manier, contre-indiquent la prescription de nombreux autres médicaments et imposent un régime alimentaire particulier, dépourvu de tyramine. Les IMAO classiques dont il n'y a plus qu'un représentant commercialisé en France - l'iproniazide (Marsilid®) - nécessitent d'importantes précautions de prescription (associations de nombreux médicaments interdites, régime alimentaire).

    Les IMAO de deuxième génération, réversibles et sélectifs, dont seul le moclobémide (Moclamine®) est disponible en France, sont plus maniables (pas de contre-indication d'association, pas de régime alimentaire), mais s'avèrent sensiblement moins efficaces.

    Même s'ils sont efficaces dans toutes les formes de dépression, les IMAO seraient particulièrement recommandés dans les dépressions très ralenties, associées à une hypersomnie et une hyperphagie. Ils sont, de surcroit, plus stimulants que la plupart des antidépresseurs tricycliques et donc utiles dans les formes « asthéniques » de dépression.

    Les IMAO classiques sont contre-indiqués en cas de grossesse et d'allaitement ou d'association aux antidépresseurs, aux sympathomimétiques, au sympatholytiques, à la guanéthidine, aux réserpiniques, aux morphiniques, aux antiparkinsoniens, aux anticholinergiques, aux vasoconstricteurs, aux amphétaminiques, aux bêtabloquants, à la clonidine, au méthyldopa, au vérapamil, à la carbamazépine, au hypoglycémiants... L'association à ces médicaments peut provoquer une hypertension paroxystique, une hypotension, parfois un collapsus cardiovasculaire ou une confusion mentale. Enfin, les IMAO classiques sont prohibés en cas d'atteinte hépatique, d'état maniaque, de phéochromocytome, d'alcoolisme chronique ou d'hypertension artérielle.

    Modalités de prescription et effets indésirables(w)
    La prescription d'un IMAO classique impose une surveillance régulière des fonctions hépatique et rénale et de la tension artérielle. Il doit être arrêté 15 jours avant une anesthésie générale ou l'utilisation d'un autre antidépresseur. De plus, le parient doit respecter un régime alimentaire excluant l'alcool et les aliments riches en tyramine er en tryptophane (thé, café, chocolat, banane, fromages fermentes, foie de volaille, viandes faisandées, fèves, levure).

    La posologie varie selon les molécules ; elle est de 50-150 mg/j avec le Marsilid® et de 300-600 mg/j avec le Moclamine®. Le début de traitement est progressif (50 mg/j), avec augmentation de 50 mg tous les 5 ou 6 jours pour le Marsilid® ; le délai d'interruption d'un traitement antérieur est fonction de sa demi-vie plasmatique (environ 24 à 48 heures pour les antidépresseurs tricycliques, 4 semaines pour le Prozac®).

    On peut craindre la survenue :

    • d'une hypotension orthostatique, particulièrement gênante chez le sujet âgé et en cas d'insuffisance cardiaque,
    • de troubles sexuels (anorgasmie, impuissance),
    • d'une prise de poids,
    • de sueurs, de vertiges,
    • voire d'une certaine excitation euphorique.


    Plus rares, mais plus graves, sont :

    • les hépatites cytolytiques,
    • les polynévrites ou les crises comitiales auxquelles il faut ajouter les mêmes complications psychiatriques que celles des tricycliques.


    Les IMAO de deuxième génération sont mieux tolérés ; tout au plus peuvent-ils être responsables de céphalées, de nausées, de vertiges ou d'insomnie. La durée de traitement et les autres modalités de la cure antidépressive sont comparables à celles des tricycliques.


Autres antidépresseurs


    Indications et contre-indications
    Antidépresseur anxiolytique sans effet anticholinergique, ni cardiaque marqué, la miansérine (Athymil®) est particulièrement bien supportée chez le sujet âgé. Elle n'est contre-indiquée qu'en cas d'association aux IMAO et doit être utilisée avec prudence chez le patient diabétique.

    Plus récemment la mirtazapine (Norset®) a été introduire en thérapeutique. Son profil d'action est comparable à celui de la miansérine, puisqu'elle a un effet alpha2 présynaptique antagoniste et stimulant des récepteurs 5-HT1, 5-HT2 et 5-HT3 dont elle partage les indications.

    La tianeptine (Stablon®) est parfaitement bien tolérée et prescrire à une posologie quotidienne de 1 à 3 cp/j. Elle est surtout intéressante dans les états anxiodépressifs. Du fait du risque d'abus ou de dépendance, l'ANSM a récemment imposé sa prescription sur ordonnance sécurisée pour une durée de traitement limitée à 28 jours.

    L'agomélatine (Valdoxan®) (y) a été mise à la disposition du corps médical français en 2010. Elle a un mécanisme d'action original puisqu'elle est agoniste des récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) et antagoniste 5-HT2c. Indiquée dans les épisodes dépressifs majeurs, son respect de l'architecture du sommeil amène à la recommander plus particulièrement chez les patients dont les rythmes veille-sommeil sont très perturbés. Elle est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique.

    (y) Frédéric Rouillon ne précise pas qu'il a conduit l'une des études citées par l'ANSM pour l'autorisation de l'agomélatine (Valdoxan, Servier), et que celle ci donnait des résultats très proches du placebo. Voir notre article "agomélatine (Valdoxan®)"

    (37) WERNEKE LJ, HORN O, TAYLOR DM. How effective is St John's wort ? The évidence revisited. J Clin Psychiatry, 2004, 63 : 611-617.
    Nous ne ferons que citer le millepertuis, produit phytothérapeutique que l'Afssaps ne reconnaît pas comme antidépresseur, mais dont l'AMM stipule qu'elle est « traditionnellement utilisée dans les manifestations dépressives légères et transitoires » (1). La méta-analyse de Werneke et al. (37) ne retrouvait d'ailleurs qu'une très faible « taille d'effet » pour ce produit.

    Modalités de prescription et effets indésirables(w)
    Pour la surveillance de la miansérine, il convient de connaître ses effets secondaires qui sont la somnolence, la sécheresse de la bouche, la constipation et la prise de poids du fait de son effet orexigène. Des agranulocytoses, des crises convulsives et des hépatites ont également été signalées. Elle est prescrite à la dose de 60 à 90 mg/j et impose une surveillance particulière chez l'épileptique ou le diabétique.

    La surveillance de la prescription de la tianeptine est simple puisqu'elle n'a que très peu d'effets secondaires.

    L'agomélatine est cliniquement bien tolérée, elle n'interfère notamment pas sur la sexualité du patient, entraîne peu d'effets gastro-intestinaux, améliore la qualité de l'éveil et n'expose pas au risque d'accidents de sevrage à l'arrêt du traitement, ni de prise de poids. En revanche, sa prescription nécessite une surveillance des enzymes hépatiques (ASAT et ALAT avant le début du traitement puis à 1, 3 et 6 mois), toute élévation significative de leurs taux imposant l'arrêt du traitement et un avis hépatologique.


Fin de l'article cité

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Que peut-on conclure de cet article ?




Rappelons que l'ouvrage dont est tiré cet article est consacré aux antidépresseurs, qu'il comporte 404 pages, des centaines de références bibliographiques, des milliers de chiffres, et fait intervenir 72 des "meilleurs spécialistes" francophones. L'article consacré au rôle des antidépresseurs contre la "dépression unipolaire" en est donc la partie centrale, et fondamentale.

Reprenons les attentes que nous avions de cet article :

  • Quelle est l'efficacité des antidépresseurs contre la dépression ?

    Réponse : l'auteur ne fournit aucune réponse, ne cite aucune étude, sauf pour dire que les ISRS et IRSNa sont nettement moins efficaces que les anciens IMAO et tricycliques, mais comme ils sont moins dangereux, on va donc les prendre. C'est du sérieux comme évaluation, pour un enjeu d'un demi milliard d'euros... ou bien y a-t-il une raison cachée d'un tel silence ?
     
    Nous devrons donc éplucher toutes les études, pour donner à nos lecteurs l'information que la communauté psychiatrique française ne veut pas leur donner. Nous l'avons fait en partie, et avons constaté que les fluoxétine (Prozac), paroxétine (Deroxat) et agomélatine (Valdoxan) sont quasiment égaux au placébo dans les études controlées en double aveugle mises en avant par Servier pour promouvoir l'agomélatine... (y)

  • Les antidépresseurs préviennent-ils les rechutes dépressives ?

    Réponse : cette fois-ci, réponses surabondantes : pas moins de quatre tableaux pour insister sur les bons résultats de différentes études consciencieusement sélectionnées.

    La présomption d'efficacité peut être accordée, mais avec réserves. En effet, pour ne prendre que l'exemple du Valdoxan (agomélatine), l'auteur ne cite qu'une étude parmi les deux études publiées par l'ANSM. La seconde est nettement moins favorable :
    Etudes Valdoxan sur rechutes - Neptune
    Source : ANSM, rapport de la commission de la transparence sur l'agomélatine

  • Y a t il des différences d'efficacité entre les anciennes et les nouvelles classes d'antidépresseurs, voire d'un produit à l'autre ?

    Oui, mais si nous le savons, ce n'est pas grâce à cet article, qui n'avance aucune estimation. Les ISRS, ISRNa et autres nouveaux antidépresseurs, sont moins efficaces que les tricycliques et IMAO : leur succès et leur généralisation tient à leurs moindres effets secondaires et contre-indications. Ce que l'on sait moins, c'est que ces nouveaux antidépresseurs ne sont guère plus efficaces que les placebos dans le traitement de l'EDM !

  • L'article traite-t-il de tous les antidépresseurs ?

    Non.
    1. Les produits n'agissant que sur la dopamine ou principalement sur la dopamine, pas plus que la notion de "dépression dopaminergique" découverte dans les années 2000, ne sont absolument pas traitées. Soit l'auteur ignore ces thèmes, ce qui est impossible vu l'impact des découvertes sur ce sujet, soit la notion de dépression dopaminergique est délibérément écartée de son sujet.
    2. Les produits faisant jeu égal avec les ISRS, comme le Millepertuis, par exemple, sont évacués en une phrase. Aucun regret n'est formulé quant à l'absence d'étude, cette absence étant contestée par d'autres auteurs.

    Y voir une influence des liens d'intérêts par les distributeurs de produits agissant principalement sur la sérotonine (dogme sérotoninergique de la dépression) serait bien sûr être "mauvaise langue".

  • Avons nous appris autre chose ?

    L'auteur a traité quantité de thèmes "hors sujet", car objets d'autres chapitres du livre : les troubles anxieux, les effets indésirables (pour les minimiser) etc. Mais Frédéric Rouillon n'en a cure, sa "science" déborde du sujet imposé, au mépris des autres auteurs.

    L'auteur se moque des lecteurs, mais peu importe : l'article est exactement dans le style attendu par les laboratoires, qui lui commanderont d'autres interventions, tables rondes, etc., pour la prestation ici effectuée : écrire douze pages pour ne rien dire des vérités contrariant les laboratoires. En cela, le directeur de la collection (Jean-Pierre OLIE) et la responsable de l'ouvrage (E. CORRUBLE), font clairement preuve, en autorisant un tel article, de complicité de conflit d'intérêt.

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Neptune

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