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Les psychotropes et nous - III.2 Métaboliseurs lents

Par Neptune 
le 18/03/2017

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Qu'est-ce qu'un métaboliseur lent ?


Comme son nom l'indique, le "métaboliseur lent" est une personne qui métabolise lentement, c'est-à-dire dont les enzymes du foie, chargées naturellement de transformer les produits en excès pour faciliter leur élimination, travaillent plus lentement que d'autres, ou sont déficients. De ce fait, avec la même dose d'un médicament que cet enzyme est censé traiter, le métaboliseur lent va avoir une concentration plus élevée de médicament qu'une personne du même âge, poids, régime alimentaire, etc.

cycle concentration personne dite normale
Courbe de concentration avec une dose quotidienne "normale" et pour une personne "standard"

cycle concentration métaboliseur lent
Courbe de concentration de la même dose, pour un métaboliseur lent, de même âge, même poids.

Qui sont les métaboliseurs lents ?


On estime que 5 % à 10 % de la population européenne est "métaboliseur lent" pour une raison génétique. Il a été également établi que 44 % des personnes se plaignant d'effets secondaires sont des métaboliseurs lents. (1)

Ce chiffre de 5 à 10 % ne compte pas les personnes les personnes âgées, dont le métabolisme naturel et normal diminue comme vu précédemment, ne compte pas les personnes ayant une insuffisance hépatique ou rénale ou toute autre maladie diminuant le métabolisme hépatique, ne compte pas non plus les personnes prenant plusieurs médicaments, lesquelles auront souvent aussi des concentrations trop importantes du fait de la concurrence enzymatique.  

Sachant par ailleurs que 20 % des français se voient prescrire des psychotropes, et que donc 10 % d'entre eux au bas mot sont susceptibles de ne pas supporter les doses de référence standardisées, lesquelles sont administrées la plupart du temps sans connaissance de leur spécificité - les doses "standard" étant indiquées par les fabricants pour des personnes "standard" - alors on est en mesure d'imaginer les répercussions que la prescription aveugle peut avoir sur 150.000 métaboliseurs lents : le résultat à rapprocher des quelques 20.000 à 30.000 décès (selon les sources) pour causes iatrogènes chaque année dans notre pays.

Une origine génétique établie : les variants du cytochrome CYP-2D6


Pour ce qui est des psychotropes, l'un des enzymes qui nous intéresse est le CYP-2D6, qui appartient à la famille des "cytochromes P450" (abbréviation: CYP). Cette famille d'enzymes cytochromes P450 catalyse l'oxydation ou la réduction de substances lipophiles endogènes (stéroïdes, acides gras, biliaires, prostaglandines) et exogènes (médicaments), les transformant en produits plus polaires, (hydrophiles, facilitant ainsi leur élimination dans les urines.

CYP2D6 a ceci de particulier qu'il métabolise 25 % des médicaments que l'on trouve sur le marché, alors qu'il ne représente qu'une minorité des CYP (2 %). Mais la plupart des psychotropes font partie de ces médicaments (tableau 1), ce qui fait que nous sommes très concernés par la question des métaboliseurs lents.

CYP2D6, en outre, est sujet à un polymorphisme génétique monogénique : monogénique car un seul gène codant (situé sur le bras long du chromosome 22 (22q13,1) (2)), peut avoir, suivant les individus, des variations ou défauts qui sont les uniques responsables du polymorphisme. Polymorphisme signifie qu'il y a des les variantes de l'enzyme CYP2D6, ou des carences, responsables d'une activité altérée ou au contraire suractive du métabolisme.

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Comment savoir si l'on est métaboliseur lent ?


Il y a statistiquement une chance sur 10 que vous soyez métaboliseur lent, moins pour les personnes d'autres origines ethniques que "caucasienne" (1).

Si vous prenez un seul des psychotropes indiqué comme "substrat" ou "inhibiteur" dans le tableau 1, suivez notre recommandation générale - valable pour tous les psychotropes et toutes les personnes - de faire mesurer régulièrement votre concentration sanguine. Insistez car certains médecins ou psychiatres croient encore, ou feignent de croire qu'il suffit de prescrire une "dose dans la fourchette" pour que la concentration soit "normale". Leurs sacro-saints "protocoles" appris par coeur ne prévoient pas de mesurer la concentration de tous les produits, et ils ne le font généralement que pour le peu de produits pour lesquels la mesure est obligatoire : lithium, clozapine, etc.

Si vous ressentez fortement les effets secondaires en prenant un seul de ces produits "substrat" ou "inhibiteur", les chances que vous soyez "métaboliseur lent" grimpent à 44 %. Et il est possible que vous soyez en "surdosage" alors que vous prenez une dose "normale". Dans ce cas la mesure de concentration est indispensable : si votre concentration est trop élevée alors qu'aucune autre raison n'est là pour expliquer ce phénomène (âge, prise concomitante d'un autre substrat ou inhibiteur, insuffisance hépatique, ...), alors vous êtes probablement un métaboliseur lent.

Si en diminuant la dose sous la dose minimale "standard", vous refaites une analyse de concentration qui montre que votre concentration, elle, redevient "standard", alors vous métabolisez lentement.

Il existe aussi des tests génétiques : un simple screening des allèles défectueuses du chromosome 22 permet de détecter 95 % à 99 % des cas de métaboliseurs lents européens (1). Ces tests sont dispensés dans 29 laboratoires pharmacogénétiques en France, et un en Belgique, dont la liste est donnée ci-dessous.

Nos conclusions


Nous pensons que ces tests génétiques seraient bien plus utiles et "rentables" sur le plan de la santé publique, que d'autres recherches très en vogue et teintées d'eugénisme, sur le "dépistage génétique" de troubles mentaux dès le plus jeune âge, qui engloutit des millions dans un contexte de manque de moyens. Ceci permettrait aussi d'économiser des traitements, de mieux soigner, de réduire les effets secondaires, de sauver des vies.

Il appartient malheureusement à chaque personne concernée, et à ses proches, d'exiger que des analyses de sang soient faites dès le début d'un traitement, lors sa modification , et à échéance régulière.


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(1) Source : C. F. Samer J. A. Desmeules M. F. Rossier D. Hochstrasser P. Dayer, Le polymorphisme génétique du cytochrome P450 2D6 : le Bon, l'Ultrarapide, l'Intermédiaire et le Lent, La Revue Médicale Suisse, 2004

(2) Zanger UM, Raimondo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6 : Overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Arch Pharmacol 2004 ; 369 : 23-37.

enzyme CYP2D6 psychotropes métabolisme
L'enzyme CYP2D6 : bien plus complexe que les molécules qu'elle métabolise, une véritable usine chimique naturelle

Tableau 1 : liste des psychotropes interagissant avec l'enzyme CYP-2D6


Nom
Marque
Classe
Rôle 2D6 (4)
Remarque
agomelatine
Valdoxan@
Antidépresseur
non
amitriptyline
Laroxyl@
Antidépresseur
mt
buproprion
Zyban@
Antidépresseur
inh
Inhibiteur puissant 2D6
citalopram
Seropram@
Antidépresseur
mt
clomipramine
Anafranil@
Antidépresseur
mt
desipramine/desimipramine
Antidépresseur
mt
métabolite actif de l'imipramine
desmethylcitalopram
Antidépresseur
mt
métabolite actif citalopram
duloxetine
Cymbalta@
Antidépresseur
mt
escitalopram
Seroplex@
Antidépresseur
mt
métabolite du citalopram
fluoxetine
Prozac@
Antidépresseur
inh mt
Inhibiteur puissant 2D6
imipramine
Tofranil@
Antidépresseur
mt
maprotiline
Ludiomil@
Antidépresseur
mt
miansérine
Athymil@
Antidépresseur
mt
mirtazapine
Norset@
Antidépresseur
mt
nortriptyline
Aventyl@
Antidépresseur
mt
paroxétine
Deroxat@
Antidépresseur
inh
Inhibiteur puissant 2D6
sertraline
Zoloft@
Antidépresseur
mt
trazodone
nc
Antidépresseur
mt
trimipramine
Surmontil@
Antidépresseur
mt
venlafaxine
Effexor@
Antidépresseur
mt
chlorpromazine
Largactil@
Antipsychotique 1G (4)
mt
cyamemazine
Tercian@
Antipsychotique 1G
non
flupentixol
Fulanxol@
Antipsychotique 1G
mt
probable mt 2D6 pour ses propriétés chimiques
fluphénazine
Moditen@, Modecate@
Antipsychotique 1G
mt
haloperidol
Haldol@
Antipsychotique 1G
mt
levomepromazine
Nozinan@
Antipsychotique 1G
inh
loxapine
Loxapac@
Antipsychotique 1G
mt
perphenazine
Trilafon@, Phenazine@
Antipsychotique 1G
mt
penfluridol
Semap@, Acemap@
Antipsychotique 1G
mt
Non étudié mais Probable 1A2, 2D6, car proche de pimozide
pimozide  
Orap@
Antipsychotique 1G
mt
pipamperone
Dipiperon@
Antipsychotique 1G
inh
pipotiazine
Piportil@
Antipsychotique 1G
mt
propériciazine
Neuleptil@
Antipsychotique 1G
mt
sulpiride
Dogmatil@, Synedil@
Antipsychotique 1G
non
non
thioridazine
Melleril@
Antipsychotique 1G
mt
tiapride
Tiapridal@
Antipsychotique 1G
mt
tiprasidone
Zeldox@
Antipsychotique 1G
non
non commercialisé en france, ATU (4).
tretrabenazine
Xenazine@
Antipsychotique 1G
mt
zuclopenthixol
Copixol@
Antipsychotique 1G
mt
amisulpride
Solian@
Antipsychotique
non
métabolisme uniquement rénal
aripiprazole
Abilify@
Antipsychotique
mt
asénapine
Sycrest@ (Europe)
Saphris@ (USA, Canada…)
Antipsychotique
inh
rôle inhibiteur très suspecté; n'a d'AMM en France que pour une utilisation de courte durée.
clozapine
Leponex@
Antipsychotique
mt
quetiapine
Xeroquel@/Seroquel@
Antipsychotique
mt
olanzapine
Zyprexa@
Antipsychotique
mt
palipéridone
Xeplion@
Antipsychotique
non
risperidone
Risperdal@
Antipsychotique
mt
ziprasidone
Zeldoc@
Antipsychotique
non
non commercialisé en France
alprazolam
Xanax@
Anxiolytique
non
bromazépam
Lexomil@
Anxiolytique
non
chlordiazépoxide
Librax@
Anxiolytique
mt
clorazépate
Tranxene@
Anxiolytique
non
diazépam
Valium@
Anxiolytique
non
loprazolam
Havlane@
Hypnotique
Inc
lorazépam
Temesta@
Anxiolytique
non
lormétazépam
Noctamide@
Hypnotique
Inc
nitrazépam
Mogadon@
Hypnotique
non
nordazépam
Nordaz@
Anxiolytique
Inc
oxazépam
Seresta@
Anxiolytique
non
prazépam
Lysanxia@
Anxiolytique
non
témazépam
Normison@
Hypnotique
non
zopiclone
Imovane@
Hypnotique
non
clonazépam
Rivotril@
Anxiolytique
non
indication anxiolytique interdite en France, indication anticonvulsif
zolpidem
Stilnox@
Hypnotique
mt
acide valproique
Depakote@, depakine@
Thymorégulateur
non
lithium
Theralite@
Thymorégulateur
non
carbamazepine
Tegretol@
Thymorégulateur
mt
lamotrigine
Lamictal@
Thymorégulateur
inh
oxcarbazepine
Trileptal@
Thymorégulateur
non

Tableau 1 : liste des principaux psychotropes métabolisés par CYP2D6. De nombreux autres médicaments non psychotropes sont à ajouter à cette liste, notamment les béta-bloquants, antiarythmiques cardiaques, antinauséeux/vomissements, etc. Compilé par Neptune. Source des informations : drugbank.com

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(4) Légende :
mt : métabolisé par CYP-2D6, ou "substrat", et donc concerne les métaboliseurs lents CYP-2D6
inh : inhibe CYP-2D6, et concerne donc aussi les métaboliseurs lents CYP-2D6
ind : inducteur du CYP-2D6, provoque l'effet contraire de stimulation du CYP-2D6 dont l'activité est alors augmentée
non : ni métabolisé, ni inhibiteur, ni inducteur. Ne concerne donc pas les métaboliseurs lent du CYP-2D6.

Antipsychotique 1G : neuroleptique, ou antipsychotique de 1ere génération

ATU : autorisation temporaire d'utilisation

Tableau 2 : liste des laboratoires de pharmacogénétique agréés

Cette liste est tenue à jour par les Drs C. Verstuyft et L. Becquemont, pharmacologues, Laboratoire de génétique moléculaire et Pharmacogénétique, hôpital Bicêtre, et Université Paris Sud. Elle est limitée à la France et la Belgique. Merci de nous signaler toute omission ou erreur.



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