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Clozapine (Leponex@) : effets secondaires

Par Neptune 
le 10/02/2016

 

Avant-propos


Il existe encore aujourd'hui, en France notamment, un vrai manque d'information impartiale et précise sur chaque psychotrope. Les sites d'information officielle ne donnent qu'une information "rassurante" et tronquée. De l'autre côté, certains sites anti-médicaments offrent aussi une information insuffisante pour les personnes qui ont réellement besoin d'un psychotrope, au moins pendant un certain temps.

Nous sommes efforcés de rassembler, au prix de dizaines d'heures de recherche, les informations les plus sérieuses que l'on puisse trouver dans des publications incontestables. Le but est de permettre votre pleine implication, en véritable connaissance de cause, dans l'analyse bénéfice-risques.

Les effets indésirables sont traités avant les considérations sur l'efficacité, suivant en cela la recommandation de l'American Psychiatric Association : "le choix un antipsychotique sera fait en considérant en premier lieu son profil de tolérance pour une personne donnée".

Pourquoi la clozapine ?


La première de ces compilations est consacrée à la Clozapine, car cela nous a été demandé en premier par nos adhérents. D'autre part, c'est le premier "antipsychotique" dit de "seconde génération", et bien le connaître permet de comprendre en grande partie la politique de commercialisation et de "recherche" de tous les antispychotiques dits de "seconde génération".

Sommaire


  • Presentation, indications officielles
  • Dose, concentration
  • Effets indésirables
  • Efficacité
  • Mode d'action - pharmacodynamique
  • Dépendance et sevrage
  • Histoire
  • Economie


    référence clozapine-leponex

    Rechercher tous les articles publics de Neptune faisant référence à la clozapine



  • Indications officielles


    La clozapine est un antipsychotique (anciennement : neuroleptique) dit de "seconde génération" ou encore "atypique". C'est le plus ancien de la seconde génération des antipsychotiques.

    En France, comme dans la plupart des pays :

    • La clozapine est prescrite aux personnes ayant un diagnostic de schizophrénie et résistant aux autres traitements, ou qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger. La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante. (1)
    • La clozapine est également prescrite pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'"échec de la stratégie thérapeutique habituelle", car elle est réputée moins ajouter d'effets parkinsoniens à la maladie de Parkinson (1)

    La limitation est due au risque d'agrunalocytose, d'environ 1 %, très grave voire mortelle, qui a justifié l'interdiction de ce produit entre 1975 et 1992. La prescription ne peut être faite que :

    • par un psychiatre ou un neurologue,
    • avec sur l'ordonnance, et lors de son renouvellement, preuve ou attestation que les analyses hématologiques ont été faites et prouvent que la numération leucocytaire est normale (nombre de globules blancs ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles PNN ≥ 2000/mm3),
    • avec certitude que la formulation en globules blancs (GB) et en nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement, (1)
    • le pharmacien n'est pas autorisé à délivrer de la clozapine si ces garanties ne sont pas apportées.

    De nombreuses situations contre-indiquent la clozapine. (1)

    Les associations dangereuses sont nombreuses, et assez bien décrites sur le site de l'ANSM (1).

    Tout prescription ne respectant pas ces indications et conditions d'autorisation, engage la responsabilité du prescripteur, et ce dernier doit impérativement justifier scientifiquement les raisons de sa prescription. (2)
    clozapine"Occupation des récepteurs centraux muscariniques acétylcholine par la clozapine"


    (1) Source : Base de données publique des médicaments, France, ou Fiche de l'ANSM

    (2) Loi L5121-12-1 du code de la Santé Publique

    Doses et concentration


    La dose ou plutôt l'intervalle de doses de la "fenêtre thérapeutique", varie d'un individu à l'autre en fonction de son poids, de son âge, de son métabolisme particulier et d'origine génétique, du fait de fumer ou non, etc. (4)

    La concentration "normale" est de 350 ng/ml, mais la clozapine peut être, chez certaines personnes, efficace sous cette concentration, ou ne l'être qu'à une concentration supérieure. La surtoxicité commence à 1000 ng/ml. La toxicité est présente quelle que soit la dose, comme pour la plupart des médicaments.

    La concentration doit être d'autant plus diminuée que la personne est âgée ou souffre de troubles neurologiques ou neurodégénératifs.

    Elle doit impérativement être vérifiée régulièrement au début, puis :

    • moins une fois par an
    • en cas d'effets indésirables ou d'apparition/aggravation de ces derniers
    • en cas d'association avec tout autre médicament.

    Le dosage en mg ci-après est donc indicatif et ne veut rien dire, il permet de "situer" une ordonnance et de demander des justifications et analyses de concentration.  
    - Premier épisode de schizophrénie : 100 à 250 mg/j. Progression graduelle par 12,5, 25 ou 50 mg selon tolérance
    - Multiples épisodes aigus :               300 à 800 mg/j (3)
    - Maladie de Parkinson :                   25 à 37,5 mg/j, exceptionnellement 50mg/jour et ne devant en aucun cas dépasser 100mg/j (1)  


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    (3) F. Thibaut, N. Franck, "Prescrire les antipsychotiques", 2015.

    (4) Voir notre article La pharmacologie et nous - bases de pharmacocinétique



    Légende


    Fréquent ou très fréquent

    de 1 % à 100 %



    Rare

    moins de 1 %



    Risque létal

    Effets secondaires ou indésirables




    Les effets indésirables sont classés par thème, et des plus fréquents aux plus rares. Les plus graves (risque vital) sont en rouge, et souvent précédés de signes fréquents à surveiller avec une vigilance particulière du fait du risque de complications : cela est également indiqué.

    La prévalence, ou pourcentage de personnes atteintes, n'est en général pas publiée clairement dans les sites officiels ou sponsorisés, ou indiquée sous une forme minimisée comme "1 à 10 %" ce qui nous a valu de longues recherches pour retrouver les véritables chiffres. Sauf mention contraire, la prévalence est le nombre de personnes ayant connu le symptôme en une année, en France, pour pouvoir comparer des données comparables.

    Enfin nous ne présentons que les effets secondaires de la clozapine prise sans aucun autre produit. La prise de plusieurs produits augmente en général les effets secondaires, et il est utile de consulter des spécialistes si vous prenez plusieurs produits simultanément.

    Cardiovasculaires NeurologiquesMetaboliques Endocriniens et sexuelsImmunitairesAutres  
    CardiovasculairesPrévalence (*)Prevalence population générale

    Anomalies à l'ECG

    Électrocardiogramme avec anomalies. Une population traitée par un autre neuroleptique et ayant 13 % d'anomalies, est passée à la clozapine et a révélé 31 % d'anomalies. Les auteurs ont estimés que les anomalies étaient bénignes, sans lien avec l'hypotension ou la tachycardie observée par ailleurs.

    Surveillance indispensable liée au risque de myocardite et myocardiopathie
    31 % (n)

    1 à 10 % (a)
    7 % (o)(*) Fréquence observée sur un an, sauf mention contraire ; les pourcentages en population générale prennent la même durée et la même mesure.

    (a) Source : Sites français officiels ou sponsorisés (ANSM, Doctissimo etc.)

    (b) Source : Young & AL, 1998 Management of the adverse effects of Clozapine

    (d) Source : HAAS SJ, HILL R, KRUM H. et al. Clozapine-associated myocarditis : a review of 116 cases of suspected myocardi­tis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003. Drug Saf,  2007, 30 :  47-57)

    (e) Source : R. Richieri, R. Padovani et C. Lançon, 2013, "Les antipsychotiques" ch. IX p 120.

    (f) Source : Société Française de cardiologie

    (g) Source : Haag, Lancet, 2000

    (h) Source :
    Etude épidémiologique par monitoring 24/24, Irlande, 2010

    (i) Source : Site rxlist.com, citant la FDA (USA, officiel)

    (j) Source : Rapport IRDES, France, 1999
    La prévalence de l'hypertension est liée à l'âge : de 3,4 % (moins de 40 ans) à plus de 40 % (plus de 65 ans).  

    (k) Source : Clozapine and hypertension, J Clin psychiatry, étude contrôlée sur 5 ans, âgée de 28 à 44 ans

    (l) Source : Site indépendant drugs.com

    (m) Source : Somogyi et al. L’hypotension orthostatique

    (n) Source : Kan & al., J Clin psychiatry, 2000.

    (o) Source :
    La pratique de l'ECG, academia, Adlam/Jan, 2010, E.Masson

    Hypertension

    Pression artérielle systolique supérieure à 140 mm ("14") et une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mm ("9").

    Le stress de la consultation fait monter la tension artérielle chez 25 % des personnes. Il est conseillé donc d'être reposé et détendu lors de la prise de tension.

    Les prévalences ci-contre portent sur la tranche d'âge moyenne (28 à 44 ans), tant pour la clozapine que pour la population générale.

    Surveillance indispensable liée au risque de myocardite et myocardiopathie
    27 % (k)

    1 à 10 % (a)
    ~4 % (j)

    Tachychardie


    Accélération anormale du rythme cardiaque : au dessus de 100 pulsations par minute pour un adulte, plus  pour des enfants dont le rythme normal est plus élevé.

    Surveillance indispensable liée au risque de myocardite et myocardiopathie
    25 % (l)1,6 %

    Hypotension

    Pression artérielle systolique (au moment de la contraction du coeur, donc la plus forte et la première mesurée) inférieure à "9" soit 90 mm de mercure.

    La prévalence est difficile à mesurer car une hypotension passagère n'est pas significative ; la mesure en population générale a été effectuée en Irlande par monitoring 24/24. La syncope en est une des aggravations.

    Surveillance indispensable liée au risque de myocardite et myocardiopathie
    9 % (i)

    13 % (l)
    5 % (h)

    Hypotension orthostatique

    Chute de tension systolique (premier chiffre) de plus de 20mm de mercure lors du passage de la position allongée à la position debout. Certaines définitions prennent 25mm, et 10mm pour la tension parasystolique.

    Serait induite par les propriétés antiadrénergiques de la clozapine (b). Les auteurs conseillent de ... se lever doucement. La syncope en est une aggravation.

    Surveillance indispensable liée au risque de myocardite et myocardiopathie

    9 %
    (chute de 25mm et 10mm) (b)

    1 à 10 % (a)

    ~5 % des moins de 65 ans (m)

    Syncope

    Brève perte de conscience due à un manque d'irrigation cérébrale

    Surveillance indispensable liée au risque de myocardite et myocardiopathie
    6 % (i)

    1 à 10 %(a)


    0,6 %
    Myocardites, cardiomyopathiesMyocardite : inflammation du myocarde - muscle cardiaque.

    Cardiomyopathie : ensemble des maladies (pathie) du muscle cardiaque (cardio myo).

    0,7 à 1 % de myocardites en début de traitement avec un pic à la 3eme semaine, un taux de décès de 10 % des personnes atteintes, et une chronicisation pour 40 %. L'évolution vers une cardiomyopathie chronique intervient vers les 6 à 9 mois de traitement à la clozapine. (d)

    0,7 à 1 % (d)
    Thromboembolie"Les neuroleptiques typiques et atypiques ont également été associés à un risque accru de throm­bose veineuse (phlébite) et d'embolie pulmonaire. La clozapine semble être la molécule la plus à risque de ce type de complication". (e)

    Une étude suivant 13081 personnes sur 6 ans (g) a constaté 5 cas de thromboembolie, soit 0,038 % assez peu et à peine plus que la population contrôle ne prenant rien (3 cas). Ces chiffres sont contradictoires, mais il n'en existe pas d'autres !
    0,01 à 0,1 % (a)

    Inconnue en réalité


    0,12 % (f)
    Neurovégétatifs, neurologiques et psychiatriques

    Altérations EEG

    Altérations de l'électro-encéphalogramme.

    Surveillance indispensable liée au risque de convulsions épileptiques
    72 % (d)

    47 % (c)

    23 % (e)(a) Source : sites officiels et sponsorisés français

    (b) Source : Site rxlist.com, citant la FDA (USA, officiel)

    (c) Source : Franck, Fromager, Thibaut, "Prescrire les antispychotiques", 2015
    Le chiffre de 7% pour les akathisies y inclut probablement le syndrome des jambes sans repos

    (d) Source : Jefferson, 2011 "Clozapine-Induced Seizures and EEG Changes"

    (e) Source : in Springer, 2013 "Standard EEG , a  research roadmap for Neuropsychiatry"  

    (f) Source : Gareri et al. 2008, Llorca et al. 2004.

    (g) Source : Morin, Leblanc, Daley, 2005, in "Epidemiology of insomnia: Prevalence, self-help treatments, consultations, and determinants of help-seeking behaviors"

    (h) 47 % de la population mondiale souffre de maux de tête (source: OMS. La fréquence de la clozapine est la prévalence additionnelle 6 semaines après introduction de la clozapine (i) selon la FDA.

    (i) Source : Drugs.com

    (j) Source : OMS

    (k) Source : DSM-IV

    (l) Source :
    Yairi, 2013, Epidemiology of stuttering

    (m) Source : Ruth Murphy, 2015 in 'Clozapine-induced stuttering: an estimate of prevalence in the west of Ireland

    (n) Source : CNPM

    (o) Source : Baker RW, Chengappa KN, Baird JW, Steingard S, Christ MA, Schooler NR. Emergence of obsessive compulsive symptoms during treatment with clozapine. J Clin Psychiatry. 1992;53:439-42. Cité par Open Journal of Psychiatry & Allied Sciences, 2015

    (p) Source : Drs Fonseka, Richter, Muller, 2014 : Second Generation Antipsychotic-Induced Obsessive-Compulsive Symptoms in Schizophrenia: A Review of the Experimental Literature

    Hypersalivation ou "hypersialorrhée" ou "ptyalisme"

    Peut être abondante, particulièrement pendant le sommeil. La sialorrhée est la secrétion excessive de salive, "hyper" étant employé si il y a débordement.

    Serait due à l'agonisme du récepteur cérébral M4, et des propriétés anti alpha1/ anti-alpha2.
    31 % (b)

    12 à 40 % (n)

    30 % (c)

    48 % (i)
    inconnue

    Insomnies


    Limitée à l'insomnie caractérisée20 % (b)9,5 % (e)

    Céphalées


    Maux de tête10 % (b)(i)(h)

    Symptômes obsessionnels-compulsifs




    La clozapine a le plus de risque de SOC dans la schizophrénie, avec 20 à 28 % des patients traités développant des SOC non préexistants, plus 10 à 18 % connaissant une aggravation de SOC préexistants (p) 20 à 46 % (p)

    10 % (o)

    Convulsions, épilepsie ou "risque comitial"

    Ce risque est le plus élevé sous clozapine parmi les neuroleptiques. (f)

    Le risque comitial sous neuroleptiques est bien connu depuis l’introduction des phénothiazines.

    Le risque dépend de la dose et de la vitesse d'augmentation de la dose : de 1 % à 2 % sous 300 mg, jusqu'à 9 % au dessus de 600 mg.
    3 % (f)

    5 % (i)
    0,8 % (j)

    Symptômes extrapyramidaux


    Parkinsoniens : Akathisie

    Jambes sans repos

    Myoclonies

    Dyskinésie précoce / aiguë / dystonie

    Dyskinésies tardives
    Prévalences des symptômes à court terme relativement faibles par rapport aux antipsychotiques de 1ere génération (ou "neuroleptiques") mais reste non négligeable et ne peut être qualifiée "d'absence" comme lu trop souvent.

    Les symptômes à long terme sont appélés "dyskinésies tardives. Le "succès" de la clozapine est essentiellement du à leur quasi-absence. Celle-ci n'a toutefois jamais été prouvée : il n'existe quasiment pas de personnes dont le premier antipsychotique soit la clozapine, prescrite uniquement "en cas d'échec d'autres autipsychotiques". De fait, les cas de dyskinésie tardive ont été attribués à la molécule précédente.

    On a constaté une nette rémission des dyskinésies tardives lors du passage d'un AP responsable d'une DT, à la clozapine. Le mode d'action de la clozapine (taux d'occupation modéré des récepteurs D2) est une explication plausible d'une quasi-absence de dyskinésies tardives.
    Rigidité
    3 % (b)
    Tremblements
    6 % (b)
    Akinesie
    4 % (b)
    Akathisie
    3 % (b) 7 %(c)
    Jambes sans repos
    4 % (b)
    Myoclonies
    2 % (o)

    Dysarthrie
    1 % à 10 % (i)

    Global :
    1 à 10 % (a)

    Dyskinésies tardives :
    0 % (ensemble des sources)


    Rétrécissement cérébral

    Des pertes de volumes ont été constatées sur des volontaires sans diagnostic, et sur des singes avec des antipsychotiques de la même famille (olanzapine). Le striatum, partie du cerveau contrôlant le mouvement, est la principale région atteinte. Le cerveau reprend son volume à court terme ; à long terme aucune étude n'a été menée. Voir "Réduction du volume cérébral par les antipsychotiques"inconnueinconnue

    Bouche sèche

    Effet anticholinergique neurovégétatif, responsable de fréquents problèmes dentaires6 % (b)

    1 à 10 % (a)

    Agitation nocturne, cauchemars



    4 % (b)

    1 à 10 % (a)
    3 % (k)

    Agitation



    4 % (b)

    0,01 à 0,1 % (a)

    Confusion

    3 % (b)

    0,1 à 1% (i)

    Dysphemies



    La dysphemie est la difficulté d'utiliser les mots, sans qu'un problème somatique soit à l'origine de cette difficulté
    1 % (m)

    1 à 10 % (i)

    < 1 %(l)
    Délire0,01 à 0,1 % (a)

    Digestifs et métaboliques

    Dyslipidémies

    La grande majorité des études concernant la clozapine montre une association avec l'hypertriglycéridémie, mais pas l'hypercholestérolémie.  (c) citant (i). Dans l'étude (i), 100 % des persones ont vu leur taux de triglycérides passer au dessus de la normale après la prise de clozapine.

    L'excès de triclycérides fait courir un risque de pancréatite aiguë. La clozapine est contre-indiquée en cas d'hyperlipidémie (c). Cette contre-indication ne figure même pas sur la notice du produit (a)
    100 % d'hyper - triglycéridémie (i)

    moins de 0,01 % (a)
    maximum de 10 % selon les pays(a) Source : sites officiels français et sites sponsorisés ;


    (b) Source : rxlist.com, chiffres de la FDA, USA


    (c) Source : N.Franck, F. Fromager, F. Thibaut, "Prescrire les antipsychotiques", 2015, citant Nasrallah, 2003 ; Henderson et al, 2000


    (d) Source : drugs.com


    (e) Source :  CNPM


    (f) estimation Neptune sur la base des chiffres de la Haute Autorité Sanitaire qui donne 4 % de prévalence d'IMC sous 18,5


    (g) Source : Haute Autorité, 2010


    (h) Source : Helena Britt; Fahridin, S (September 2007). "Presentations of nausea and vomiting" Aust Fam Physician 36 (9): 673–784


    (i) Source : Melkersson & Dahl, 2004, Meyer & Koro, 2004


    (j) Source : Liebermann & al., 1994, Am J Psychiatry. 1994 Dec; 151(12):1744-52


    (k) Source : Clozapine-induced constipation. Hayes G, Gibler B, Am J Psychiatry. 1995 Feb; 152(2):298.
    cité par "Rare an very rare adverse effects of clozapine", Di Fazzio & al., 2015

    (l) Source : Young CR, Bowers MB Jr., Mazure CM. Management of the adverse effects of clozapine. Schizophr Bull 1998;24:381-390

    (m) Source : Lu MK
    Shanghai Mental Health Center. Zhonghua Shen Jing Jing Shen ke za zhi "Clinical analysis in the main side effects of clozapine: enclosed 600 cases report" Chinese Journal of Neurology and Psychiatry [1991, 24(2):71-4, 123]


    (n) Source : Risk factors for Iléus in Patients with Schizophrenia, Jimmi Nielsen Jonathan M. Meyer, 2012

    (o) Source : Hospital Episode Statistics, Department of Health, England, 2002-03

    Prise de poids

    Surveillance indispensable liée au risque de intolerance au glucose, diabète

    Attention : les psychiatres, tout en cherchant à longueur d'ouvrage des explications neurobiologiques à la prise de poids, minimisent dans leur discours public le rôle de ces derniers qui est pourtant clairement établi. Ils argumentant sur le mode de vie et de mauvaise alimentation prétendue de leurs patients.

    Comment pour le diabète, il est bon de rappeler que la prévalence de surpoids avec traitement antipsychotique, est très sensiblement plus importante qu'en absence de traitement, y compris pour une personne diagnostiquée.
    75 % prennent plus de 10 % de leur poids (c)
    33 % prennent plus de 20 % (c)

    1 à 10% (a)
    32 % de surpoids (g)

    15 % d'obésité (g)

    Diabète de type II

    Le diabète est défini par une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/l (American Diabetes Association 1996, ANAES France, 1999)

    Le taux de diabète augmente avec presque tous les antispychotiques, mais plus encore avec ceux de seconde génération et en particulier l'olanzapine (Zyprexa) et la clozapine.

    La clozapine augmente le taux de glycémie y compris chez les personnes ayant auparavant une glycémie normale. Il y a un lien entre le taux d'insuline et celui de clozapine. (Markesson et Dahl, 2004).

    Dans une étude observationnelle de 82 patients traités par clozapine pendant 5 ans, 37 % ont développé un diabète (c).

    Leur moyenne d'âge était de 36 ans, et leur IMC moyen de 27 (donc sous le seuil d'obésité de 30). Le risque serait plus élevé chez les jeunes de 25 à 34 ans. (Wang et al., 2002).

    La fréquence des diabètes de type I (beaucoup plus graves) est inconnue.  
    60 % (d)

    37 % (c)
    En vérifiant la source citée (c) , en fait il s'agit de 60% de cas si l'on prend le taux de 1,26 g/l, et 37% en haussant le seuil à 1,40 g/l.

    0,01 à 0,1 % (a)

    15 % à 17 %, (années 90 : 7 %)


    Diagnostic de "schizophrénie" sans traitement : 20 %.

    Constipation

    Définie par "moins de 3 selles par semaine et/ou difficultés à exonérer". Est imputée à l'action anticholinergique malgré son agonisme des récepteurs M1 et M4. (n)

    Surveillance et prise en charge nécessaire du fait de la gravité des complications possibles, notamment d'occlusion intestinale.
    60 % (k)

    25 % (incidence 2 ans) (b)(j)

    > 10 % (a)
    Prévalences

    20 % (a)

    3 à 5 % de constipation chronique(a)

    Dyspepsie

    Ensemble de symptômes de douleur ou de malaise épigastrique (région supérieure de l’abdomen) dont l’origine se situerait au niveau de l'estomac ou des structures proches.Incidence sur un an

    14 % (b)
    Prévalence

    20 à 40 %

    Nausées et/ou Vomissements

    11 % (b)

    17 % (d)
    6 % (h)

    Elévation des enzymes hépatiques

    Elévation modérée10 % (e)1 à 10 %

    Anorexie

    Indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 16,5 ou 17,5 selon les définitions. L'anorexie mentale est un trouble psychique, les autres formes d'anorexie ont de multiples causes possibles, dont les médicaments psychotropes, des dérèglements, etc.

    Peut être due à une atteinte hépatique préexistante on consécutive au traitement par la clozapine.
    1 à 10 % (a)~ 2,5 % (f)

    Diarrhées

    2 % (b)

    Occlusion intestinale ou iléus

    L'iléus provoqué par la clozapine est de type "paralytique", il est fatal à défaut d'intervention urgente. Il survient en général plus de trois ans après l'introduction de la clozapine, et serait dose-dépendant. (n)1,3 %
    (sur 8 ans) (m)

    < 0,01% (a)
    0,2 % (o)
    DysphagieSensation de gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans la bouche, le pharynx ou l'œsophage.

    0,01 à 0,1 % (a)
    Endocriniens et sexuels
    Les effets endocriniens et sexuels subissent un relatif tabou de la part des chercheurs. Dans le meilleur des cas on a tendance à considérer que la santé sexuelle est secondaire pour les personnes devant prendre des antipsychotiques, et dans le pire des cas que ces personnes ont une sexualité déviante. Ces deux préjugés sont faux et les études le prouvent : une très grande majorité de personnes ont une sexualité normale lorsqu'elle n'est pas anéantie par ces produits, et les effets secondaires sexuels sont cités par ces personnes au premier rang des inconvénients de ces produits.

    Hyperprolactinémie

    Peut provoquer l'aménorrhée (arrêt des règles) et galactorrhée (sécretion de lait) chez la femme, diminution de libido et troubles érectiles chez l'homme.

    Les antipsychotiques tant de première que de seconde génération, sont responsables de l'augmentation de la prolactine par leur action sur la voie "tubero-infendibulaire" (hypophyse-hypothalamus) de la dopamine. Selon certaines sources la clozapine aurait une moindre incidence d'hyperprolactinémie, sans qu'aucun chiffre ne soit avancé (a)(c). Selon d'autres sources, "seules la clozapine et la risperidone (Risperdal) provoquent une élévation pathologique de la prolactine" (b). Dans le même article, il est cité une étude (Merkelsson, 2005) dans laquelle la risperidon (Risperdal) provoque 89 % d'hyperprolactinémie, l'olanzapine (Zyprexa) 24 % et la clozapine 0 %.

    Dans la pratique on indique la clozapine comme traitement de seconde intention si le traitement précédent induisait trop d'effets extrapyramidaux et/ou d'hyperprolactinémie, sous réserve des autres contre-indications.
    inconnue0,4 %(a) Source : Les antipsychotiques, Lavoisier, 2013

    (b) Source : Latorre, Falorni, in "Pharmacological causes of hyperprolactinemia", NCBI 2007

    (c) Source : Franck, Fromager, Thibaut, "Prescrire les antispychotiques", 2015.

    (d) Source : Priapisme sous neuroleptiques, Brichart, Delavierre et al, 2008

    (e) Source : Le priapisme, Kabbaj, service d’urologie CHU Mondor, Créteil

    (f) Source : sites officiels français et sites sponsorisés.
    PriapismePersistence de l'érection au delà de 3 heures (ou 2 ou 4 selon les sources), sans excitation. Complications graves possibles : le priapisme doit être traité en urgence.  

    Les neuroleptiques seraient à l'origine de 30 % des cas de priapisme veineux observés (d). Le priapisme serait une conséquence de l'effet antagoniste alpha-1. (c)
    moins de 0,1 % (f)0,0015 % (e)
    Immunitaires

    Hyperthermie bénigne, trouble de la régulation thermique


    Baisses et hausses excessives ou irrégulières de température, non nécessairement liées à une infection, donc non provoquées par la thermorégulation naturelle défensive de la fièvre.

    L'hyperthermie serait due à l'action antagoniste aux récepteurs muscariniques.

    Surveillance indispensable du risque de syndrôme malin des neuroleptiques.

    Une température atteignant 40° est une urgence vitale en particulier sous neuroleptique, il est de loin préférable d'intervenir bien avant.
    20 % d'hypothermie légère (p)

    15 % (q)

    1 à 10 % (a)
    non significative, car liée aux vagues de chaleur(a) Source : sites officiels français et sites sponsorisés.

    (b) Source : rxlist.com, chiffres de la FDA, USA

    (c) Source : CNPM

    (e) Source : Drugs.com

    (f) Source : Vidal, 2015

    (i) Source : EMEA, 2002, et thèse citée (2012)

    (j) Chiffres non significatifs du fait d'une prévalence importante de neutropénie liée aux chimiothérapies, et à une définition très variable du seuil.

    (k) Source : étude de prévalence sur 190 000 personnes. Brigden M, Graydon C. Eosinophilia detected by automated blood cell counting in ambulatory North American outpatients. Incidence and clinical significance. Arch Pathol Lab Med 1997

    (l) Source :  Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2009

    (m) Source : Ray Chatterton, Queensland Centre for Schizophrenia Research

    (n) Source : Hummer, J.Clin psychiatry, 1994

    (o) Source : Institute of Advanced Biomedical Technologies of the Italian National Research Council , 1995-99

    (p) Source : Tham & Dickson, 2002

    (q) Source : David M. Gardner,Michael D. Teehan, in "Antipsychotics and their Side Effects" citant une étude allemande sur 478 personnes, 1970

    (r) Source : Young, 1998, schizophrenia bulletin

    (s) Source : Hematologieklapper, All., 2014

    Éosinophilie

    Excès (> 500/mm3) de polynucléaires éosinophiles dans le sang. Appelée aussi "hyperéosinophilie"

    Les éosinophiles sont une catégorie de leucocytes polynucléaires (ou granulocytes) qui fixent l'éosine. L'éosinophilie est donc une des formes de "leucocytose". Problème en général allergène car ces leucocytes sont antiparasitaires. Attention : la détection d'une éosinophilie va naturellement orienter un médecin vers des causes parasitaires (voyages exotiques, etc.).

    Surveillance indispensable liée au risque de myocardite et myocardiopathie qui s'élève alors à 14% des personnes ayant un taux d'éosinophiles > 700/mm3, et de pericardite.
    13 % d'incidence à 3 ans (m)

    1 à 10 % (a)

    1 % (l)

    < 2 % (b)
    0,1 % pour >700/mm3 (k)

    Leucopénie

    Déficit léger de leucocytes (globules blancs) toutes catégories, sous 4000/mm3.

    Surveillance indispensable liée au risque d'agrunalocytose

    Prévalences incohérentes dans la littérature, due à des confusions de langage ou à des minimisations du risque.
    0,6 à 41 % (r)

    1 à 10 % (a)
    0,1 à 0,5 %

    Fièvre

    Elévation de température au dessus de 37,5 ° due à une infection.

    Surveillance indispensable liée au risque d'agrunalocytose. En cas de troubles moteurs simultanés, il faut immédiatement détecter l'apparition éventuelle d'un Syndrôme malin des neuroleptiques
    13 % (e)

    1 à 10 % (a)

    Leucocytose

    Terme général (comme "fièvre") désignant un excès de leucocytes (globules blancs) toutes catégories, ou d'une des catégories, avec un taux supérieur à celui de 95 % de la population.

    Ce symptôme a diverses causes, et comme une fièvre, ne signifie qu'une chose : un examen plus détaillé doit être effectué.
    7,7 % (o)

    41 % (n)

    1 à 10 % (a)
    5 % (par définition)

    Neutropénie ou "granulopénie"

    Déficit d'agranulocytes ou "leucocytes polynucléaires", ou encore "PNN", sous 2000/mm3, ais au dessus de 500/mm3 qui est alors une agranulocytose.

    PNN signifie "PolyNucléaires Neutrophiles", neutrophiles signifie qu'elle ne fixent pas les colorants acides (ce seraient des éosinophiles) ou basiques (ce seraient des basophiles).

    Surveillance indispensable liée au risque d'agrunalocytose. En cas de fièvre, hospitalisation indispensable.
    3 % sous 2000/mm3 (f)0,1 % sous 1000/mm3 (j)

    Agranulocytose

    Disparition/destruction des agranulocytes (leucocytes neutrophiles), diagnostic sous 500/mm3.

    Risque vital.

    32 cas sur 2000 personnes dans les 4,5 premiers mois, soit 0,33 %, puis 4 cas sur 2000 ensuite (i). Le risque ne dépend pas de la dose.

    La clozapine n'est pas le seul antipsychotique connu pour cet effet, partagé avec la miansérine, la mirtazapine (antidépresseurs) et l'anticonvulsivant carbamazépine (Tegretol). L'agranulocytose due à un médicament représente 70 % des cas (s).
    Incidences annuelles  :

    0,4 % (i)

    0,7 % (f)

    1,3 % (e)
    Incidence annuelle :

    0,0005 % (a)
    soit 5 cas pour un million.
    Autres

    Sédation

    Fatigue, somnolence, manque d'énergie.

    Effet prétendument recherché ; le handicap résultant est souvent ignoré ou minimisé par les prescripteurs.
    39 % (b) (d)

    "plus de 10 %" (a)
    Somnolence :

    ~19 % (f)
    (a) Source : sites officiels français, sites des laboratoires en France, sites sponsorisés.

    (b) Source : rxlist.com, chiffres de la FDA, USA

    (c) Source : CNPM

    (d) Source : laboratoire Apotex commercialisant la clozapine au Canada

    (e) Source : Drugs.com

    (f) Source : Institut national de veille sanitaires, France, 2012. Score ESS>10, toutes causes confondues, principalement manque de sommeil et effets médicamenteux.

    (g) Source : Revue médicale suisse

    (h) Source : Fuller et al., 1966, J. Clin psychiatry

    (i) Source : Conventional Antipsychotic and Clozapine-Induced Urinary Incontinence, Nancy Clark, PharmD, BCPP, 2013

    (j) Source : Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. "Clozapine: guidelines for clinical management". J Clin Psychiatry 50:329-38,1989

    (k) Rapport sur l'incontinence urinaire, Ministère de la Santé, France, 2009

    (l) Source : Ceylan E., "The ocular surface side effects of an anti-psychotic drug, clozapine"

    (m) Source : "Rare an very rare adverse effects of clozapine", Di Fazzio & al., 2015

    Vertiges



    Les vertiges peuvent avoir de multiples types et causes, et peuvent être d'origine cardiovasculaire, neurovégétatifs, neurologiques, avec des degrés variés de gravité et de complications. Surveillance indispensable dès leur apparition.14 à 27 % (b) (d)

    "plus de 10 %" (a)
    5 % (g)

    Incontinence urinaire

    17 personnes sur 57 personnes (30%) traitées par la clozapine ont déclaré ou présenté une incontinence, dont 2 jugées sévères (3 %). Les auteurs mettent en cause l'antigonisme alpha-adrénergique. L'incontinence a été efficacement traitée par ephedrine pour 95 %. (h)

    "L'incidence a d'abord été évaluée à 0,23 % à la fin des années 80 (j), puis réévaluée jusqu'à 48 % en 2000 (i). "

    Le chiffre de 0.23 % au moment de la mise sur le marché, a été imputé après coup à la "réticence des personnes à avouer une incontinence urinaire".
    48 % (i)

    30 % (h)

    1 à 10 % (a)

    < 2 % (b)
    5 % (k)

    Rétention urinaire

    Incapacité de vider sa vessie, en partie ou en totalité, avec perte du contrôle plus ou moins importante de l'évacuation.

    1 à 10 % (a)

    < 2 % (b)

    1 % (laboratoire Novartis)
    Incidence : 0,5 %, forte majorité de personnes âgées

    Transpiration ou sudation

    6 % (b)
    1 à 10 % (a) (e)

    Troubles de la vue

    Vision floue. Cas de pigmentation oculaire, en commun avec la chlorpromazine (Largactil).
    Assèchement de l'oeil pouvant provoquer des lésions à la cornée.
    5 % (l)

    1 à 10 % (a)

    Eruptions cutanées

    Le plus souvent sans gravité, sauf exceptions5 % (m)

    2 % (b)

    1 à 10 % (a) (e)

    Syndrome malin des neuroleptiquesVoir la définition. Risque vital.0,1 à 1 % (a)
    InhalationUne inhalation pulmonaire du contenu gastrique, pouvant provoquer une « pneumopathie d'inhalation ».0,01 à 0,1 % (a)
    Hépatite nécrosante fulminanteAussi appelée insuffisance hépatique aiguë (ou IHA), altération aiguë grave de la fonction hépatocellulaire de pronostic extrêmement sévère0,01 à 0,1 % (a)
    Autresthrombocytopénie, acidocétose, coma hyperosmolaire, arrêt cardiaque, détresse respiratoire, arrêt respiratoire, hypertrophie parotidienne, fécalome, réactions cutanées, néphropathie interstitielle, mort subitemoins de 0,01 % selon la littérature officielle (a)

    Dépendance, effets du sevrage

    Ce sujet mérite un chapitre entier : voir "dépendance, sevrage"


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