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Symptômes obsessionnels-compulsifs induits par les antipsychotiques de seconde génération dans la schizophrénie

Par Neptune 
le 06/03/2017

 

Symptômes obsessionnels-compulsifs induits par les antipsychotiques de seconde génération dans la schizophrénie




Une revue de la littérature
Par
  • Trehani M. Fonseka, University Health Network; St. Michael's Hospital, Department of Psychiatry, Toronto, Canada
  • Peggy Margaret A. Richter, MD  Sunnybrook Health Sciences Centre, Department of Psychiatry, Toronto, Canada
  • Daniel J. Müller, MD, PhD Centre for Addiction and Mental Health, Pharmacogenetics Research Clinic, Toronto, Canada

    ResearchGate, 2014 DOI 10.1007/s11920-014-0510-8  2014
    Traduction française : Neptune

    Voir également


  • Résumé




    Les antipsychotiques de seconde génération (AP2G / SGA) ont joué un rôle dans la survenue et l’exacerbation de symptômes obsessionnels-compulsifs (SOC/OCS) chez des patients avec schizophrénie. Parmi les AP2G, la clozapine l’olanzapine et la risperidone sont les agents les plus liés à ces séquelles, d’après les études de cas. Les SOC comorbides peuvent empêcher le rétablissement en compromettant les bénéfices du traitement, l’observance des posologies, et le pronostic clinique. Les revues précédentes des SOC induits par les antipsychotiques se sont essentiellement intéressées à des études de cas, avec une attention limitée aux découvertes expérimentales. Pour combler ce manque de données, nous avons cherché à passer en revue les effets des AP2G sur les SOC dans la littérature relative aux  essais en schizophrénie, tout en relevant le rôle des différents traitements (en durée, dose, concentration sérique) et les aspects pharmacocinétiques. Nos découvertes suggèrent que la clozapine a le plus de risque de SOCs dans la schizophrénie, avec 20 à 28 % des patients traités développant des SOCs non préexistants, plus 10 à 18 % connaissant une aggravation de SOC préexistants. La clozapine peut aussi provoquer un véritable trouble obsessionnel-compulsif (TOC/OCD) dans certains cas. L’olanzapine est un autre psychotrope à risque élevé pour les SOC secondaires qui surviennent pour 11 à 20 % des patients traités à l’olanzapine. A ce jour il n’y a pas suffisamment de données de preuve sur les autres AP2G concernant les SOC. Malgré des faits expérimentaux sur le rôle d’un traitement à long terme et les facteurs génétiques de survenue des SOC induits par les psychotropes, d’autres recherches sont nécessaires pour élucider clairement ces liens. Sur la base de ces résultats, les patients schizophréniques devraient faire l’objet d’une surveillance généralisée des SOC au cours du traitement aux AP2G, en particulier sous clozapine ou olanzapine.

    Introduction



     
    La schizophrénie est un trouble psychiatrique très invalidant, caractérisé par une évolution chronique, et suivant les systèmes de diagnostic utilisés, a une prévalence sur la vie de l’ordre de 1 à 4 cas pour 1000 personnes (1 2 3). L’amélioration clinique des symptômes schizophréniques est principalement obtenue par le traitement médicamenteux antipsychotique. A la différence des antipsychotiques de première génération (AP1G/FGAs), il a été montré que la seconde génération d’antipsychotiques (AP2G/SGAs) induit des symptômes obsessionnels-compulsifs (SOC/OCS) chez les patients schizophréniques, malgré leur efficacité clinique relativement supérieure. Dans les faits, les cas relevés impliquent plus souvent la clozapine, l’olanzapine et la rispéridone comme agents des SOCs secondaires (4), qui sont phénoménologiquement similaires aux SOC du Trouble obsessionnel compulsif primaire. (5) Toutefois, l’examen des SOCs induits par les AP3G dans la littérature est insuffisant, car les revues précédentes se sont essentiellement penchées sur les résultats d’études descriptives auxquelles manquent les paramètres scientifiques pour distinguer clairement les effets spécifiques du traitement. La caractérisation de ce phénotype induit par les psychotropes est cliniquement pertinente dans le sens où elle peut s’appliquer à la pratique clinique et à des stratégies de traitement efficaces. Ainsi, cette revue résumera les découvertes des essais qui examinent l’effet des AP2G sur la prévalence et la sévérité des SOCs chez les patients schizophréniques, en étudiant le rôle du traitement (durée, dose, concentration sérique) et des facteurs pharmacogénétiques comme facteurs potentiels.

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    Méthodes




    Pour évaluer les effets des AP2G dans l’induction et l’exacerbation de SOC dans la schizophrénie, une recherche de littérature dans les bases de données OVID Medline, Embase et PsycINFO a été réalisée. Les termes recherchés étaient (‘schizophrénia’ OU ‘psychosis’ OU ‘psychotic’) ET (‘obsessive compulsive disorder’ OU ‘OCD’ ou ‘obsession’ OU ‘compulsion’) ET (‘atypical antipsychotic’ OU ‘neuroleptic drug’ OU ‘second generation antipsychotic’ OU ‘clozapine’ OU ‘risperidone’ OU ‘quetiapine’). Les résultats ont été restreints aux articles relatant des essais, revus par des pairs, et publiés en anglais entre 1960 et 2014. Les études concernant les méthodes précliniques ou de méthodologie descriptive ont été exclues. Aucune restriction secondaire démographique (p. ex : âge, sexe, ethnicité) ou clinique (p. ex : sévérité des symptômes, comorbidités ou état médical) portant sur les patients, et aucune variable dans la conception des études (p. ex la taille, la méthode d’évaluation, la dose ou la durée du traitement) n’a été appliquée. La recherche a trouvé 127 articles qui furent examinés individuellement pour vérifier qu’ils satisfaisaient aux critères de recherche.
    Un total de 15 études ont été sélectionnées pour l’examen des SOCs induits par la clozapine, 9 pour les SOCs induits par l’olanzapine, et 6 pour les SOCs induits par la risperidone. A cause d’un nombre insuffisant d’essais, les investigations spécifiques d’autres AP2G n’ont pas été possibles. Toutes les études inclues avaient les données suivantes, si possible :
    • Caractéristiques de la population étudiée incluant les diagnostics psychiatriques, l’âge, le sexe, le statut patient hospitalisé/ambulatoire
    • L’information sur le traitement incluant la durée, la dose, la concentration sérique
    • Les paramètres de conception de l’étude incluant la méthode de collecte des données, la taille d’échantillon, l’utilisation de groupes de comparaison
    • Les résultats en termes de SOCs avec prévalence et évaluation de la sévérité.
    Les études étaient principalement de conception naturelle, et comprenaient des recueils de données longitudinales, intergroupes et/ou rétrospectives. Les participants à ces études avaient un diagnostic soit de schizophrénie, soit de trouble schizo-affectif, soit de trouble schizophréniforme. La plupart des études avaient des bras de comparaison des traitements, et deux études avaient un ou plusieurs des comparaisons suivantes : sans traitement, groupe contrôle non malade, frères ou soeurs non malades, groupes placebo. Les doses et durées de traitement étaient en général variables.  

    Épidémiologie des SOC dans la schizophrénie




    Les études épidémiologiques rapportent qu’approximativement 25 à 64 % des patients schizophréniques souffrent de SOCs, parmi lesquels 8 à 26 % satisfont aux critères cliniques significatifs du trouble obsessionnel compulsif du suivant le Manuel Diagnostic et Statistique des Troubles Mentaux (DSM) (6 à 14). Malgré des ratios variables, la majorité des études ont évalué le TOC en utilisant des méthodes d’évaluation comparables, dont la Structural Clinical Interview pour les Troubles de l’Axe I du DSM (SCID), ou la Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), en association avec la Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS). Pour tenter de comprendre l’hétérogénéité des ratios au travers des études épidémiologiques, une méta-analyse de Achim et al. (15) a examiné les taux groupés de prévalence de troubles anxieux dans la schizophrénie, pour isoler un taux moyen de 12,1 % de troubles obsessionnels compulsifs. De manière similaire, une méta-analyse combinée à une méta-régression plus récente par Swets et al. (16) a isolé des prévalences moyennes de 13,6 % pour le TOC et de 30,3 % pour les SOC dans la schizophrénie.  Ces valeurs sont supérieures à celles observées dans la population générale où la prévalence sur la vie des TOC et SOCs sont respectivement de 0,3 à 3 % et de 21 à 25 %. (17 à 22).

    Le risque plus élevé de comorbidité SOC dans la schizophrénie pourrait être la conséquence d’un dysfonctionnement neurobiologique similaire, en particulier dans le lobe frontal et les noyaux gris centraux pour à la fois la schizophrénie et les TOCs (23 à 25). Toutefois, seuls 1,7 à 14 % des personnes souffrant de TOC présentent des symptômes psychotiques, dont 4 à 12 % ont une schizophrénie comorbide (21, 26, 27). D’autres théories proposent que les SOCs fassent partie de la pathologie schizophrénique. Toutefois, les SOCs comorbides ne sont pas toujours observés dans le cours des troubles schizophréniques, en étant plus importants dans la schizophrénie chronique ou à un stade avancé. De même, les prévalences estimées chez les patients prodromiques ou en premier épisode sont faibles, de l’ordre de 9 % pour les SOC et 1,5 % pour le TOC (28, 29). La faible incidence des SOCs et TOC dans la schizophrénie au stade précoce pourrait résulter de l’absence de traitement psychotrope préexistant ou d’un traitement de courte durée. Bien que le terrain de cette comorbidité doive encore être clairement établi, les résultats épidémiologiques suggèrent que les antipsychotiques peuvent contribuer au risque de SOCs dans la schizophrénie.

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    Présentation clinique des SOC dans la schizophrénie




    Les signes cliniques des SOC et TOC


    Les SOC sont caractérisés par deux critères cliniques principaux : les obsessions et les compulsions.
    Les obsessions sont des pensées, images, doutes ou urgences envahissantes, d’une nature persistante et récurrente que provoque une anxiété significative (30). Les pensées obsessionnelles portent en général sur des thèmes comme la contamination, l’agression, le perfectionnisme, le blasphème, la sexualité (31, 32). Les patients tentent d’ignorer ou de supprimer ces préoccupations ou de les neutraliser par des compulsions. Les patients ont souvent conscience de la nature de leurs obsessions, et montrent qu’ils comprennent que le contenu de leurs pensées est déraisonnable ou excessif (30).

    Les compulsions sont des comportements ou des rituels mentaux répétitifs, comme le nettoyage ou le lavage de mains excessif, le comptage, l’amassement, le rangement ou la vérification, que les patients se sentent obligés de faire en réponse aux obsessions (30, 33, 34). Les SOCS sont considérés comme cliniquement sous le seuil jusqu’à ce que les symptômes prennent un temps significatif (plus d’une heure par jour) et/ou qu’ils altèrent le fonctionnement ou perturbent au point de devoir mériter le seuil de diagnostic du TOC (35).

    Comparaison clinique entre TOC et schizophrénie.


    TOC et schizophrénie peuvent souvent être cliniquement différenciés en distinguant les obsessions et les délires qui, bien qu’ils soient tous deux des troubles de la pensée, sont fondamentalement différents dans leur contenu et dans leur structure (voir tableau 1). Dans la schizophrénie, les délires sont des croyances erronées que les patients tiennent pour véritables malgré l’existence d’une évidente contradiction, dans la plupart des cas. De ce fait, les patients délirants défendent leurs croyances, et ne veulent pas en changer ou accepter d’autres perspectives (36 38). Le contenu du délire est souvent bizarre et, bien qu’il soit la plupart du temps de persécution ou de référence, peut être somatique, religieux, ou de grandeur (39). Les patients avec schizophrénie perçoivent aussi leurs pensées comme provenant d’une source extérieure (40). Ceci diffère des obsessions qui sont comparativement plus réalistes dans leur contenu. Les patients TOC pensent que ces obsessions sont le produit de leur esprit, et typiquement on de l’insight (ou reconnaissent que ces pensées sont irrationnelles ou exagérées), et essayent souvent de leur résister du fait de leur irrationalité ou de leur nature excessive (30, 35,41).



    ObsessionsDélires
    Degré de convictionFaibleElevé
    Résistance au changementFaibleElevée
    Contenu des penséesExagérée, irréalisteSouvent bizarre
    Origine perçue des penséesInterneExterne
    Tableau 1 : différences cliniques entre obessions et délires

    Malgré la nature clinique différente du TOC et de la schizophrénie, il peut y avoir un certain degré de recouvrement entre ces phénotypes diagnostiques qui ajoute à l’hétérogénéité de ces troubles, cliniquement. Par exemple, bien que les patients avec un TOC sont traditionnellement définis comme gardant conscience à la fois de l’absurdité et/ou de l’origine de leurs obsessions et compulsions, un sous-type a été identifié où cet insight est déficient. Ce manque de conscience, appelé TOC avec peu de prise de conscience, conduit à un état délirant ou à la sur-justification des comportements (42 à 44). Dans les cas où les symptômes psychotiques sont plus marqués, comme lorsque le TOC primaire est accompagné d’un trouble psychotique caractérisé comme la schizophrénie, le trouble schizo-affectif ou le trouble délirant, les compulsions peuvent même être réalisées en réponse aux idées délirantes (42). De même, la schizophrénie peut être vécue avec des signes obsessionnels-compulsifs, que ce soit un TOC pleinement caractérisé ou des SOCs sous le seuil de diagnostic. Cette constellation de symptômes a été cliniquement nommée trouble schizo-affectif (45). La frontière clinique entre le TOC et la schizophrénie crée un spectre de phénotypes où le pronostic est d’autant plus pessimiste que le recouvrement des comorbidités est important (voir fig. 1)

    Schizophrénie et SOC TOC comorbiditéFig 1 : différents phénotypes cliniques existent entre la schizophrénie et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Le pronostic est aggravé lorsque l’on prend la direction de la comorbidité entre TOC et schizophrénie, où la détérioration clinique et l’altération du fonctionnement sont les plus grands.

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    Pronostic des SOCs dans la schizophrénie


    Les SOC dans la schizophrénie modifient le cours du trouble, comme on le voit dans les changements spécifiques de pronostic. Dans quelques études, il a été avancé que la comorbidité des SOCs était protectrice contre les symptômes positifs et négatifs, en particulier avec les patients d’un premier épisode (12, 46, 47). Toutefois, la majorité des chiffres plaide pour un avenir aggravé. La plupart des études ont relevé que les patients schizophréniques avec une comorbidité de SOCs connaissent des taux plus élevés de symptômes positifs (9, 48, 51) et négatifs (10, 48, 51, 52), un âge plus faible d’apparition de la psychose (53), une durée de maladie plus longue (53), l’utilisation de plus de traitements cliniques (52), et des hospitalisations plus longues et plus fréquentes (14, 52) comparés aux patients sans cette comorbidité. Les patients comorbides-SOC ont aussi de plus grandes difficultés dans leurs fonctions motrices (6, 54) et cognitives, ces dernières se présentant par une performance neurocognitive plus faible dans les tâches d’exécution (51, 52, 53), les capacités spatio-visuelles, une mémoire non verbale en retard, l’inhibition des impulsions, des décalages cognitifs (56, 57). De plus, des comorbidités psychiatriques plus larges se produisent avec les SOC dans la schizophrénie, particulièrement des taux plus élevés de troubles de l’Axe II (58), le trouble de dysmorphophobie, des troubles de tics (59, 60), l’idéation suicidaire et les tentatives de suicide (61, 62), les humeurs négatives et dépressives (9, 50, 51, 61) avec parfois la sévérité des dépressions majeures (63). Il a été montré que ces évolutions délétères causent un plus grand dysfonctionnement en terme de repli social (9), et de moins bons niveaux de fonctionnement (11, 63) dans le mariage ou la cohabitation (14), la vie indépendante, l’emploi, le comportement normal pour l’âge (9, 14, 42, 49, 52). En résumé, les conséquences cliniques et fonctionnelles des SOCs comorbides à la schizophrénie sont élevées.

    Les mécanismes de SOCs induits par les antipsychotiques de seconde génération dans la schizophrénie




    Facteurs de risque socio-démographiques des SOCs induits par les AP2G


    Les SOCs induits par les AP2G ont été associés à certains facteurs de risque dans les études cliniques. Une revue de 28 études de cas par Ke et Al. (64) a trouvé une plus grande incidence des SOCs induits par les AP2G chez les hommes par rapport aux femmes, avec un ratio de 6 pour 1. Parmi ces cas, malgré un panel d’âges de 19 à 56 ans, la plupart des patients avaient entre 20 et 40 ans. Toutefois, le petit nombre de cas étudiés ne permet pas d’en tirer des conclusions. A l’opposé, les études d’expérimentation, ou essais, n’ont pratiquement trouvé aucune différence pour les patients schizophréniques avec ou sans SOC/TOC induits par les AP2G entre variables socio-démographiques telles que l’âge, le sexe, l’ethnie, l’éducation ou l’histoire familiale (48, 53, 54, 65).

    Modèles génétiques des SOC induits par les AP2G


    La schizophrénie et les TOC sont tous deux fortement héréditaires et sont des maladies polygéniques complexes (66 à 69)(a). A ce jour, divers gènes candidats impliqués dans les systèmes sérotoninergiques, dopaminergiques et glutamatergiques ont, à la fois individuellement et en synergie, été impliqués dans le risque de TOC. En particulier, les études des gènes candidats ont identifié l’implication de multiples variants génétiques des gènes liés au système sérotoninergique comme le 5-HTTLPR (région polymorphique liée au transport de la sérotonine) et HTR2A (récepteurs sérotonine 2A) dans le TOC. Des variants des gènes codant le catechol-O-methyltransferase (COMT) et la monoamine oxydase A (MAOA) ont été associés au TOC dans certains cas. Les gènes glutamatergique SLC1A1 (exciteur de transport des acides aminés 3) ont été impliqués dans les études d’association et de liens, et il y a une possibilité limitée pour un lien aux gènes dopaminergiques DAT1 (transporteur actif de dopamine) et DRD3 (récepteur de dopamine D3)  dans ce phénotype. Pour plus de détails sur les bases génétiques du TOC, se référer à Pauls et al (68).

    Certains de ces mêmes gènes ont été impliqués dans le risque spécifique pour les SOC/TOC induits par les psychotropes, d’après les études préliminaires sur les gènes candidats. Ryu et al. (70) ont étudié SLC1A1, avec le gène glutamatergique DLGAP3 (protéine associée 3 à grand disque), pour cette combinaison chez les patients schizophrènes cliniquement stables. Les résultats ont montré que DLGAP3 rs7525948 interagit avec SLC1A1 rs2228622 pour prédire significativement des SOC émergent sous AP2G, les porteurs de chaque génotype à risque ayant une augmentation de 30.2 du risque dans la susceptibilité SOC, comparés aux patients sans risque génotype. Un modèle épistatique similaire a été testé parmi des patients schizophréniques traités par la clozapine, par Cai et al. (65). Les résultats on révélé que SLC1A1 rs 2228622A interagissait aussi avec l’allèle GRIN2B rs890T ce qui prédisait des SOCs. Pour finir, Kwon et al. (71) ont caractérisé plus encore ce phénotype en examinant les variations de séquence dans le gène SCL1A1 chez des patients schizophrènes coréens. Les résultats ont montré que la probabilité de présenter des SOC induits par les AP2G était 4 fois plus élevée chez les patients avec l’haplotype A/C/G à rs2228622-rs3780413-rs3780412 que les patients avec l’haplotype de référence. Les tendances individuelles de l’association ont été aussi observées pour rs2228622 et rs3780412. Toutefois, Shirmbeck et al. (72) n’ont pas pu répliquer ces découvertes lors de tests sur un échantillon européen. Ceci pourrait suggérer que, bien que SCL1A1 soit une hypothèse de risque génétique pour les SOCs induits par les AP2G, ses effets peuvent différer selon les groupes ethniques. Des études plus approfondies par hypothèse ou sans hypothèse sur le génome entier, d’associations (GWAS – genome wide association studies), en plus d’études sur la fonction des gènes, sont nécessaires pour discerner  plus clairement les bases génétiques des SOCs induits par les AP2G.

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    La dérégulation des neurotransmetteurs dans l’hypothèse sérotoninergique des SOCs induits par les AP2G


    Le dérèglement central de sérotonine (5HT) a été fortement impliqué dans la physiopathologie du TOC. Plusieurs études rapportent un déficit de sérotonine dans des régions spécifiques du cerveau, en même temps que des niveaux périphériques élevés de métabolites 5HT, dans les modèles tant cliniques que précliniques du TOC (73 74). Le rôle du système sérotoninergique est encore mieux défendu par l’effet thérapeutique des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS/SSRIs) dans le TOC en normalisant des niveaux aberrants de sérotonine (73 75 76). Les ISRS, tels que la fluvoxamine (ndt: Floxyfral@) et la fluoxétine (ndt: Prozac@), réalisent cet effet en bloquant la recapture 5HT dans les neurones présynaptiques en agissant sur le site du transporteur de sérotonine (77, 78) pour augmenter la disponibilité synaptique 5HT et faciliter la liaison post-synaptique (79) (voir fig 2a). On a également rapporté que les ISRS/SSRI réduisent le turn-over 5HT comme démontré par des niveaux cérébro-spinaux du métabolite central 5-acide hydroxyindoleacetiqu (5-HIAA) (79).
    Des effets sérotoninergiques similaires ont été observés pour des antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine (ndt: Anafranil@), et diminution des plaquettes et de la concentration sanguine 5HT a été une hypothèse émise pour la réduction de la symptomatologie TOC (80). L’altération d’autres neurotransmetteurs, comme la dopamine (81, 82) et le glutamate (83) ont aussi été impliqués dans la neurobiologie du TOC, mais le mécanisme exact de leurs effets n’est pas bien compris. Ainsi, alors que différents systèmes neurotransmetteurs sont altérés pendant le traitement antipsychotique, l’antagonisme sérotoninergique de la plupart des AP2G apparaît être le mécanisme le plus probable impliqué dans les SOCs induits par les AP2G. Ceci est décrit plus en détail ci-après.



    mécanisme synaptique antidépresseurs ISRS avec AP2G
    Fig 2.
    a. l’ISRS (en vert) bloque la recapture de la sérotonine (en violet) dans la terminaison nerveuse présynaptique. Ceci a pour effet une augmentation de la sérotonine 5HT dans l’espace inter-synaptique et d’augmenter les liaisons post-synaptiques.
    b. L’AP2G, comme la clozapine et l’olanzapine (en bleu) empêche la sérotonine de se lier à ses récepteurs (en rouge) ce qui diminue la liaison 5HT.


    Les propriétés pharmacodynamiques des AP2G et les SOCs


    Les médicaments antipsychotiques, qui globalement comprennent les AP1G - première génération et les AP2G - deuxième génération, sont conçus pharmacologiquement pour agir en antagonistes des récepteurs de dopamine D2. Cette propriété, en particulier dans la voie mésolimbique, est la principale responsable de l’effet antipsychotique de ces produits. Malgré leur similarité, les AP2G sont pharmacologiquement  distincts des AP1G définis par la force de leur de leur blocage des récepteurs D2, ainsi que par leur antagonisme unique de du récepteur de sérotonine 5HT2A (fig 2b) (84). La plupart des AP2G obtiennent leur réponse antipsychotique par leur occupation préférentielle des 5HT2 par rapport aux récepteurs D2, comme observé in vitro et in vivo (85, 86). Kapur et al. (85) on montré que la clozapine (ndt: Leponex@), l’olanzapine (ndt: Zyprexa@) et la rispéridone (ndt: Risperdal@) ont une affinité 5HT2 plus grande que pour D2, d’après leur taux d’occupation de 20 :1, 12 :1 et 11 :1. Des profils pharmacodynamiques similaires ont été observés pour la ziprazidone (ndt: Zeldo@, Geodon@) (87) et la quetiapine (ndt: Xeroquel@, Seroquel@)( 88 ). Toutefois, l’aripiprazole (ndt: Apilify@) est différemment caractérisée par une occupation plus faible 5HT2 par rapport à D2 (89). Néanmoins, les AP2G peuvent montrer un lien D2 augmenté lorsque administrés à des doses plus fortes (90, 91). Les AP2G se dissocient aussi rapidement du récepteur D2 lorsqu’ils sont en compétition avec la dopamine endogène (92). Ceci les différencie des AP1G dopaminergiques qui ont comparativement un moindre taux de dissociation dans ces sites (93).

    Le profil de lien antisérotoninergique ds AP2G est le mécanisme supposé par lequel ces psychotropes induisent et exacerbent les SOCs. Cette théorie est soutenue par de multiples axes de recherche et de découvertes. En premier, Ma et al. (94) ont découvert que l’antagonisme du système 5HT induit par la clozapine altérait les niveaux de sérotonine à des niveaux comparables au TOC. En second, les SOCs induits par les AP2G sont souvent réduits par une pharmacothérapie d’appoint avec des ISRS/SSRI, traditionnellement prescrits pour traiter les TOCs (53). Enfin, les études des traitements aux AP1G ont montré que les agents à dominante dopaminergique comme l’halopéridol (ndt: Haldol@), produisaient une prévalence et une sévérité estimée différente de celle des AP2Gs (48). Par exemple, les AP2G n’on habituellement aucun effet ou améliorent les symptômes TOC et peuvent être co-administrés avec des ISRS/SSRI pour améliorer des TOC résistants au traitement (95, 96). Les mêmes bénéfices ont été observés avec les AP2G à dominante dopaminergique comme l’amisulpride (ndt: Solian@) (97), et l’agoniste dopamine/serotonine partiel aripiprazole (98 à 100). Bien que d’autres AP2G prototypiques comme la clozapine, l’olanzapine, la risperidone et la quetiapine aient, dans certains cas, montré une capacité d’amélioration des SOCs à la fois dans le TOC primaire (101 à 103) et la schizophrénie (104 105), ceci peut être la conséquence d’une dose élevée qui, comme précédemment mentionné, élève les affinités aux récepteurs D2. Le paragraphe suivant résumera les preuves des effets des AP2G dans les SOCs et TOC induits par les psychotropes.

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    Les SOCs induits par la clozapine dans la schizophrénie




    La preuve des SOCs déclenchés par la clozapine ou exacerbés ont été documentées dans de nombreuses études de cas (106 à 109), séries de cas (64, 110 à 112) et revues statistiques (113 à 115). Ces études descriptives fournissent une base préliminaire pour une relation dose-dépendante entre la clozapine et les SOCs, montrée par une sévérité dégradée des SOCs en augmentant la dose de clozapine (111, 116), et leur amélioration en réduisant la dose (110, 116). Les réductions de doses permises par l’augmentation en acide valproïque (ndt: Depakine@, Depakote@) ont aussi amélioré les résultats en SOCs (117,118 ). Les études de cas décrivent davantage les rémissions de SOCs suite à l’arrêt de la clozapine (107, 113, 119), l’adjonction d’ISRS/SSRI (108, 116, 120 à 122), ou l’utilisation en maintenance de l’ électroconvulsiothérapie (123). Par contraste, un petit nombre d’articles ont décrit des améliorations de SOCs consécutifs au traitement par la clozapine (104, 124), avec un cas de SOC se déclenchant en réponse au retrait de la clozapine (125).

    SOCs déclenchés vs exacerbés par la clozapine


    La plupart des études expérimentales ont largement examiné les SOCs (comme présenté ci-dessus) sans distinguer les taux de survenue de novo, des exacerbations de SOCs préexistants.  Toutefois, certaines recherche expérimentales ont examiné ces deux sous-types de SOCs séparément (cf tableau 2). Lin et al. (126) ont rapporté une prévalence globale de 38,2 % pour 102 patients schizophréniques traités à la clozapine. Les analyses des sous-types ont montré que 28,4 % de tous les patients ayant des SOCs de novo, n’avaient pas eu d’expérience de SOCs dans leur histoire personnelle avant le traitement. Parmi eux, 6 ont développé un TOC caractérisé, pour un total de 5,9 % de l’ensemble. Seuls 9,8 % des patients ont rapporté des antécédents de SOCs, qui se sont aggravés avec le traitement à la clozapine, l’un d’entre eux atteignant le seuil du TOC, soit 1 %. Etrugul et al. (127) ont trouvé une prévalence de SOCs globale plus élevée avec 76 % pour 50 patients schizophréniques traités à la clozapine. La proportion de SOCs déclenchés (de novo) était comparable avec 20 % tandis que le ratio d’aggravation de SOC préexistants était presque le double, avec 18 %. Une proportion de SOCs déclenchés similaire, 26,7 %, a été rapportée par Lim et al. 128 ). Mahedran et al. (129) ont montré que sur tous les cas de SOC de novo chez les patients schizophréniques recevant un traitement AP2G, la clozapine en était responsable pour 22 %. Globalement, ces études suggèrent que la clozapine peut induire ou aggraver les SOC pour une proportion de 20 à 28 % et 10 à 18 % respectivement.

    Ces découvertes suggèrent aussi que la clozapine peut, bien que moins fréquemment, induire un TOC pleinement caractérisé. Des arguments plus complets sur cet effet sont déduits de De Haan et al (115), qui ont noté que 9,8 % des patients traités à la clozapine développaient des TOC de novo, à la différence des patients traités avec d’autres antipsychotiques, qui ne connurent pas ces effets. Toutefois, au contraire de ces survenues de novo, la clozapine réduisait les TOCs primaires pré-traitement à des niveaux sous le seuil de diagnostic.  De même, Doyle et al (130) ont observé que 22 % des patients schizophréniques sous clozapine avaient des SOC cliniquement significatifs, dont 3 % en avaient avant le traitement et 19 % n’en avaient pas. Il est intéressant que le profil de SOC résultant de ces patients schizophréniques sous clozapine était différent des contrôles TOC primaires, en ceci que les premiers étaient plus souvent caractérisés par des SOC cognitifs plutôt que comportementaux.

    Au total, les pourcentages de SOCs de novo au travers des études suggèrent que cet effet peut être relativement rapide, et indépendant des différentes situations. Ce n’est pas le cas des taux variables d’aggravation qui peuvent indiquer que cet effet est le résultat d’autres paramètres du traitement, comme la durée ou la dose. La variation interindividuelle des SOCs  pourrait aussi être expliquée par des différences génétiques entre les patients. Cai et al (65) ont examiné les effets des facteurs de risque du TOC sur les SOC induits par la clozapine chez 250 patients chizophréniques. Parmi les 57,6 % de patients présentant des SOCs, il y avait une plus grande fréquence de l’allèle GRIN2B rs890T par rapport au groupe sans SOC. Une relation à la marge a aussi été observée pour l’allèle SLC1A1 rs222862A. De plus, les interactions entre les variants SLC1A1 et GRIN2B augmentent significativement le risque de SOCs dans cet échantillon. Cette étude est difficile à interpréter ; toutefois, puisque les variants polymorphiques de ces gènes peuvent jouer un rôle dans le risque général de TOC, elle pourrait être considérée comme montrant leur association avec le développement des SOCs chez les individus avec schizophrénie, indépendamment du traitement. Néanmoins davantage d’études portant sur les sous-types de SOC/TOC déclenchés et exacerbés sont nécessaires pour mieux élucider les effets de la clozapine.

    L’effet de la clozapine sur la prévalence globale et la sévérité des SOCs


    Les études ont aussi documenté les effets de la clozapine sur les estimations globales de prévalence et de sévérité des SOCs. Sa et al (48 ) ont étudié ces corrélations en comparant les effets du traitement de la clozapine et de l’halopéridol parmi 60 patients schizophréniques. Des taux de TOC cliniquement significatifs plus élevés ont été relevés dans le groupe clozapine, mais les patients traités à l’halopéridol avaient une plus grande incidence de SOCs. Toutefois, aucune de ces observations n’était significative probablement à cause de la taille relativement faible de l’échantillon. Les résultats montraient qu’une sévérité sensiblement plus élevée des SOCs était liée à la clozapine comparativement à l’halopéridol. Ongur et Goff en 2005 (50) ont identifié des liens similaires en caractérisant le profil de traitement chez des patients regroupés selon la sévérité des SOCs. Les résultats ont montré que les patients avec des symptômes compulsifs sévères étaient plus souvent traités par la clozapine et/ou l’olanzapine que les patients sans aucun SOC.

    Schirmbeck et al (57) ont élargi le nombre de traitements comparés en examinant les effets de la clozapine et de l’olanzapine (groupe 1) par rapport à l’aripiprazole et l’amisulpride (groupe 2) sur les SOC induits par les AP2G dans un groupe de 70 patients. Les cas avec clozapine étaient prédominants dans le groupe I avec un taux de 66,7 %. Les résultats montrèrent que la prévalence et la sévérité des SOCs étaient sensiblement plus élevés dans le groupe 1 que dans le groupe 2. Les patients traités à la clozapine avaient aussi des comportements de contrôle et de vérification plus prononcés que ceux traités à l’olanzapine. Schirmbeck et al. (131) ont alors modifié les paramètres des études pour inclure un durée longitudinale de 12 mois, et trouvèrent des résultats comparables. Au départ, la prévalence des SOCs et leur sévérité était plus forte dans le groupe 1 que dans le groupe 2, tout comme la sévérité des obsessions et des compulsions, notées séparément. Le même schéma a été retrouvé au bout de 12 mois, avec en plus une tendance à la persistance et à l’aggravation des SOCs dans le groupe 1 par rapport au début. Ces résultats suggèrent que Schirmbeck et al n’ont pas seulement découvert la preuve des effets de la clozapine pour l’induction des SOCs, mais aussi sa propension à maintenir ou à aggraver les SOCs au cours du temps.

    Scheltema Bedouin et al. (53) ont aussi conduit des comparaisons de traitements et les patients schizophréniques examinés prenaient de la clozapine, de l’olanzapine, de la rispéridone ou aucun traitement, et l’étude comportait deux bras comparatifs supplémentaires qui concernaient la parenté et un groupe contrôle. La prévalence des SOCs était plus élevée chez les patients que chez leurs parents au premier degré et que chez les sujets du groupe contrôle. La prévalence des SOCs était aussi plus forte dans le groupe clozapine (38,9 %) comparativement à la rispéridone (23,2 %), à l’olanzapine (20,1 %) ou sans traitement (19,6 %). La sévérité des SOCs ne différait pas sensiblement entre les groupes de traitement, ce qui contredit les études précédentes. Grassi et al. (132) ont mené des comparaisons de traitements AP2G parmi 60 patients schizophrènes. Dans le groupe entier où 26,6 % des patients satisfaisaient aux critères du TOC, les patients traités à la clozapine avaient tendance à avoir une prévalence et une sévérité plus élevées de TOC que les patients avec un autre traitement AP3G. Cette différence de prévalence devient significative lorsque l’on analyse la durée de la maladie, du traitement antipsychotique, l’utilisation d’antidépresseurs, et la sévérité des symptômes schizophréniques. Des faits  similaires ont été observés pour des schizophrénies débutantes après que De Haan et al. (113) aient relevé l’apparition et l’aggravation de symptômes obsessionnels plus nombreux chez les patients traités à la clozapine par rapport à ceux traités par d’autres antipsychotiques. Ces différences observées dans la sévérité des SOCs au travers des études peut-être une conséquence partielle de la variabilité génétique entre les sujets. Cai et al. (20) ont montré que le genotype AA du SLC1A1 rs2228622 et du génotype TT du GRIN2B rs890 interagissent chez les patients schizophréniques traités par la clozapine pour prédire des SOCS d’une plus grande sévérité comparativement aux patients qui avaient n’importe quelle autre combinaison génotypique de ces loci.

    Néanmoins, les tendances globales suggèrent que la clozapine peut avoir plus d’effets SOCs en comparant aux autres antipsychotiques.

    Effet de la durée du traitement à la clozapine sur les SOCs


    Scheltema Bedouin et al. (53) ont étudié les effets de la durée du traitement à la clozapine sur les SOCs et ont trouvé un prévalence de SOCs sensiblement supérieure chez les patients traités depuis plus de 6 mois par rapport à ceux traités depuis moins de 6 mois. Lin et al. (126) ont aussi observé une durée plus longue du traitement clozapine chez les patients schizophréniques avec des SOCs comorbides, par rapport à ceux n’ayant pas de comorbidité SOC. Toutefois, Ertugul et al (127) n’ont pas trouvé de lien entre ces variables. La durée du traitement a également été observée comme corrélée positivement à la sévérité des SOCs, comme observé par Schirmbeck et al. (57). Au total, ces résultats suggèrent que l’usage prolongé de clozapine peut être liée à une plus grande prévalence et sévérité des SOCs, mais de plus amples recherches sont souhaitées.

    Effets de la dose et de la concentration sérique de clozapine sur les SOCs


    Lin et al. (126) ont étudié le lien entre les SOCs et la concentration plasmatique de la clozapine et de ses métabolites norclozapine et clozapine-N-oxyde. Les résultats montrent de plus fortes concentrations de clozapine et de norclozapine chez les cas comorbides-SOCs que chez les cas sans SOCs. Aucune différence significative n’a été observée pour la clozapine-N-oxyde. Ces découvertes ont été faites malgré des doses similaires d’un groupe à l’autre. Des recherches complémetaires ont été réalisées par Schirmbeck et al. (57), cette fois-ci en termes de sévérité. Les résultats montrèrent que la sévérité des SOCs était liée à la dose de clozapine, mais pas à sa concentration sérique. Toutefois Mukhopadhaya et al. (54), Ertugul et al. (127), et Doyle et al. (130) n’ont pas trouvé de lien entre la dose de clozapine et les SOCs. Les résultats d’études suggèrent que la dose de clozapine peut ne pas être directement liée à la prévalence ou à la sévérité des SOCs. Les effets seraient plutôt indirectement causés par des différences dans le métabolisme de la clozapine.

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    clozapine : tableau des études sur les SOCsclozapine : tableau des études sur les SOCs
    Tableau 2 : effets de la clozapine, de l'olanzapine et de la rispéridone sur les SOCs dans la schizophrénie


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    Les SOCS induits par l’olanzapine dans la schizophrénie




    Comme pour la clozapine, les études de cas fournissent une vue sur les effets de l’olanzapine sur les SOCs émergents (133, 134) et aggravés (133, 135, 136), quelques articles documentant les TOC induits par l’olanzapine (136 à 138). Toutefois, quelques études relèvent aussi des bénéices thérapeutiques de l’adjonction d’olanzapine dans la diminution des SOCs chez les patients TOC résistant au traitement (139 à 142), et même chez les patients schizophrènes avec SOCs (105).

    Effets de l’olanzapine sur la prévalence et la sévérité des SOCs


    Comme précédemment mentionné, Schirmbeck et al. (57) ont recherché les effets combinés de l’olanzapine et de la clozapine (groupe I) sur les SOCs comparés à l’aripiprazole et l’amisulpride (groupe II). Bien que l’olanzapine n’ait représenté que le tiers du groupe I (33,3 %), les résultats ont montré que la prévalence des SOCs et leur sévérité était sensiblement supérieure dans le groupe I par rapport au groupe II. Des observations similaires ont été faites dans les études précédemment mentionnées par Schirmbeck et al. (131) et Ongur et Goff (50). Toutefois, à cause du mélange des traitements, il est possible que ces résultats soient obtenus principalement par les effets de la clozapine. De ce fait, pour discerner plus clairement le rôle de l’olanzapine, des analyses par traitement sont nécessaires.

    Dans les études qui ont évalué individuellement les effets de l’olanzapine (cf tableau 2), la prévalence estimée des SOCs a s’étale entre 11 % et 20 % d’après Lim et al. (128) et Scheltema Bedouin et al. (53). Les résultats sur la sévérité des SOCs sont variables. De Haan et al. (143) ont cherché à évaluer la corrélation clinique chez les patients adolescents internés qui étaient déjà sous traitement, ou bien passaient à ce traitement aléatoirement,  olanzapine ou rispéridone. Les résultats ont montré que la sévérité des SOCs ne diffère pas entre les AP2G entre ceux qui prenaient déjà les AP2G et ceux qui commençaient le traitement. Toutefois, dans le groupe de ceux qui poursuivaient le traitement initial AP2G, le groupe olanzapine avait tendance à présenter les SOCs de sévérité plus élevée que ceux du groupe rispéridone dès le départ, avec une différence sensible qui s’établissait à 6 semaines. A la semaine 6, l’incidence des TOC était également plus élevée parmi les patients traités à l’olanzapine qu’à la rispéridone. Ces résultats indiquent que l’olanzapine pourrait avoir une propension plus forte à long terme d’induire des SOCs qu’à court terme.

    Malgré des paramètres d’étude similaires, ces résultats diffèrent de ceux de Van Nimwegen et al. (144) suite à un examen longitudinal de la sévérité des SOCs chez des adolescents traités à l’olanzapine, à 6 semaines. Les réultats montrèrent que l’olanzapine réduisait sensiblement la sévérité des SOCs comparée à la rispéridone pendant la durée de l’étude. Par contre, Baker et al. (145) n’ont pas trouvé d’effets de l’olanzapine sur les SOCs suite à un essai à 6 semaines en double-aveugle et contrôlé par placebo. Bien que l’olanzapine semble jouer un rôle comme vecteur des SOCs, la nature de ces effets demande de plus amples recherches.

    Les effets de la durée du traitement olanzapine sur les SOCs


    De Haan et al. (143) ont découvet que la durée du traitement à l’olanzapine était liée à la sévérité des SOCs. Les résultats ont montré que les patients traités au moins 12 seamines avaient des SOCs sensiblement plus sévères par rapport aux patients traités moins de 12 semaines. Toutefois, Shirmbeck et al. (57) et Scheltema Bedouin et al. (53) n’ont pas observé de lien entre la durée du traitement olanzapine et, respectivement, la sévérité des SOCs ou leur prévalence.

    Les effets de la dose et de la concentration sérique de l’olanzapine sur les OCS


    Seul Schirmbeck et al. (57) a étudié les effets de la dose et des niveaux sériques sur la sévérité des SOCs et n’a trouvé aucune corrélation. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider plus clairement les effets de ces variables de traitement pendant une thérapie à l’olanzapine.

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    Les SOCs induits par la rispéridone dans la schizophrénie




    La rispéridone a été amplement étudiée dans la littérature descriptive, avec de multiples études de cas qui documentent ses effets sur les SOCs. En particulier, les faits suggèrent que l’administration de rispéridone est liée à l’apparition de novo et à l’exacerbation de SOCs dans la schizophrénie (64, 146 à 149), avec un lien démontré entre la sévérité des SOCs et l’augmentation de la dose de rispéridone (150). Les SOCs induits par la rispéridone répondent au traitement par des agents anti-obsessionnels comme la sertraline (ndt: Zoloft@) et la clomipramine (ndt:Anafranyl@) (147, 150). A contrario, la rispéridone a aussi été recommandée comme thérapie supplétive pour les TOCs réfractaires (102, 151), avec un degré d’efficacité selon les sous-types de symptômes et les comorbidités (152). D’autres faits décrivent la rispéridone comme traitement de première intention pour les TOCs sévères chez les patients nécessitant une réponse thérapeutique plus rapide que celle typiquement observée avec une traitement traditionnel aux ISRS/SSRI (153).

    Peu d’études expérimentales ont examiné les SOCs induits par la rispéridone (cf Tableau 2), avec une information limitée disponible sur les effets de la dose, de la durée et des concentrations sériques. Toutefois, les études décrites précédemment dans cette revue ont fourni quelques éclairages. Scheltema Bedouin et al. (53) ont identifié une prévalence de SOCs de 23,2 % parmi 149 patients traités à la rispéridone, et on trouvé que la durée du traitement n’était pas liée avec la prévalence des SOCs. Lim et al. (128) ont rapporté une prévalence de 3 ,4 % de SOCs émergents chez les patients traités à la rispéridone, et Mahendran et al. (129) ont montré que la rispéridone était responsable de 33 % des SOCs induits par les AP2G. Van Nimwegen et al. (144) ont aussi trouvé que la rispéridone menait à une sévérité des SOCs plus élevée que pour l’olanzapine. Par contre, De Haan et al. (143) ont trouvé l’inverse, avec une plus faible sévérité et prévalence de SOCs chez les patients rispéridone par rapport à ceux traités par l’olanzapine. Des résultats similaires ont été documentés par Veznedaroglu et al. (154) après la découverte d’une nette diminution de la sévérité des SOCS après deux mois de traitement de la schizophrénie à la rispéridone.

    Au total, la preuve expérimentale des SOCs induits par la rispéridone en schizophrénie est variable et ces différences peuvent refléter des effets de dose, comme observé dans des études de cas. Par conséquent, de futures recherches devraient se préoccuper d’identifier le rôle de ces paramètres d’un tel traitement dans ce phénotype induit par les psychotropes.

    SOCs induits par d’autres AP2G dans la schizophrénie




    L’information sur les effets des autres AP2G sur les SOCs est limitée pour la schizophrénie, la majorité des faits provenant seulement d’études descriptives. Malgré des cas décrivant des SOCs de novo chez certains patients (155), l’aripiprazole (ndt:Abilify@) a été fréquemment évalué comme de risque faible pour les SOCs et de fait, a montré souvent améliorer les SOCs en traitement ajouté dans la schizophrénie (98, 100, 110, 156). Le même résultat a été observé lors d’un essai de paradigme par Glick et al. (157), en complément suite au travail précédemment décrit de Schirmbeck et al. (57, 131). En fait, Lim et al. (128) on observé que les patients traités à l’aripiprazole ne développaient aucun SOC, pas plus que les patients traités à l’amisulpride (ndt:Solian@), quetiapine (ndt:Xeroquel/Seroquel) ou ziprazidone. Toutefois, une étude de cas par Kim et al. (158) a documenté de développement de SOCs de novo après un traitement séquentiel d’aripiprazole puis de ziprazidone. Le même cas a  présenté des améliorations des SOCs suite au passage à l’amisulpride.
    Enfin le rôle de la quétiapine dans les SOCs induits par les AP2G n’est pas clair car des études de cas décrivent sa capacité d’induction ou d’aggravation des SOCs  chez des patients schizophréniques (159 à 163), alors que d’autres relèvent sa capacité thérapeutique pour les TOC réfractaires dans certains cas (161, 164, 165), mais pas tous (166, 167). Les études de cas ont aussi décrit la capacité de la palipéridone (ndt: Xeplion@) à améliorer les SOCs résistants dans la schizophrénie (168), et le fait que la clothiapine (ndt:ou clotiapine : Entumin@, non autorisé en France) induise des symptômes compulsifs non préexistants (169).

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    Discussion





    Conséquences cliniques


    Cette revue de la littérature des études expérimentales fournit la preuve du rôle à la fois de l’olanzapine et, de manière plus forte, de la clozapine dans l’induction et l’aggravation de SOCs dans la schizophrénie. Cette revue suggère aussi que les autres AP2G antisérotoninergiques peuvent être impliqués comme facteurs de SOCs mais leurs effets exacts doivent encore être clairement déterminés. En fait, là où la plupart des AP2G ont été inversement impliqués dans l’amélioration des SOCs dans le traitement de TOC résistants, de tels résultats sont sous-représentés dans les cas évaluant la clozapine (102, 151, 170). Bien que les antipsychotiques puissent offrir un répit des symptômes pour les patients avec un diagnostic de schizophrénie, ces bénéfices peuvent être annulés par les SOCs induits par les AP2G. Cette comorbidité peut non seulement aggraver le pronostic, comme montré dans cette revue, mais peut aussi affecter l’observance au traitement. Il est donc d’une importance majeure que les cliniciens soient formés à reconnaître un large spectre de phénotypes comorbides cliniques et discernent les SOCs des comportements purement psychotiques. De plus, la surveillance courante des patients recevant un traitement AP2G, en particulier la clozapine et l’olanzapine, pour des SOCs émergents ou exacerbés, devrait être inclue dans la pratique clinique régulière. La surveillance des SOCs est importante durant toute la durée du traitement, même pour les patients schizophrènes chroniques, car les SOCs induits par les AP2G peuvent s’aggraver dans le temps. Lorsque les SOCs se produisent, les patients devraient voir leur traitement modifié soit pour introduire un antipsychotique avec une moindre affinité 5HT2 ou, en cas d’échec, tout antidépresseur en adjonction ayant montré son efficacité à réduire les SOCs sans aggraver les symptômes psychotiques (p. ex, la fluvoxamine) (146, 171, 172).

    Limites


    Les limites méthodologiques de la littérature passée en revue limitent à leur tour les conclusions qui peuvent être tirées aujourd’hui. À cause de la conception intersectionnelle et naturaliste mise en œuvre dans la plupart des études inclues, les problèmes suivants devraient faire l’objet de recherche :
      a/ l’utilisation de médications concomitantes, incluant de multiples antipsychotiques et/ou antidépresseurs, peut avoir faussé les résultats, spécialement par la suppression de SOCs potentiels dans le cas d’adjonction d’ISRS/SSRI ;
      b/ Du fait que la clozapine est prescrite couramment chez les patients résistants aux traitements, de plus hauts ratios de sévérité de SOCs, dans certains cas, peuvent être le résultat d’une psychopathologie plus grave à la base plutôt que du traitement lui-même.
      c/ Les évaluations rétrospectives sur l’apparition de SOCs et des niveaux des symptômes pré-traitement peuvent être sujets à des biais ou à des souvenirs imprécis.
      d/ En l’absence d’échantillon longitudinal, les véritables liens de cause ne peuvent être posés.

    Malgré ces limitations, les études expérimentales disponibles ont fourni une preuve préalable du rôle des SGAs, en particulier l’olanzapine et la clozapine, dans l’induction et l’aggravation des SOCs dans la schizophrénie. Toutefois, pour élucider plus clairement le rôle exact de ces agents, des recherches plus approfondies et tenant compte de ces limites,  sont recommandées.

    Perspectives


    Les futures études tireraient bénéfice d’une surveillance prospective des SOCs au cours du temps depuis le début du traitement AP3G. Dans les cas où de multiples produits sont examinés, les patients devraient être randomisés sur le traitement en suivant la règle du double-aveugle. Les paramètres d’essais devraient inclure une dose et une durée fixe d’AP2G lorsque possible, avec en plus un test des niveaux de concentration pour confirmer l’observance au traitement. Les niveaux sériques des métabolites des psychotropes permettraient aussi de rechercher l’effet des niveaux sériques sur les SOCs. Les patients devraient être exclus au cas où ils prendraient plusieurs médications, en particulier des ISRS/SSRI, ou devraient avoir ces médications réduites, et interrompues pendant un minimum de 2 semaines d’élimination avant l’étude. Ceci permettrait des évaluations plus précises des SOCS induits et permettrait d’établir les liens de cause.

    Comme précédemment mentionné, le phénotype clinique des SOCS induits par les AP2G peut être sous-tendu en partie par des causes génétiques, d’après le résultat des études génétiques. À ce jour, les variations des gènes encodant DLGAP3, SLC1A1 et GRIN2B ont été impliquées dans les SOCS induits (65, 70, 71). En tenant compte de cela, il serait productif d’étendre les recherches génétiques pour inclure d’autres variants impliqués dans le risque de TOC (cf Paul et al. (68 ) ). Un candidat intéressant est le gène 5HT2A, dont les variants comme C516T (173), G1438A (174), T102C et His452Tyr (175) ont été impliqués dans le risque de TOC et/ou dans la réponse thérapeutique à la clozapine. Le polymorphisme Ser9Gly de DRD3, un gène impliqué dans le risque de TOC, a aussi été associé avec la réponse aux AP2G dont la clozapine et l’olanzapine (176). Pour finir, l’information de cette revue a souligné les effets potentiels du métabolisme des psychotropes sur les résultats en terme de SOCs. En considérant que les différences dans le métabolisme des psychotropes peut, en réalité, créer une variabilité dans la réponse au traitement (177 à 180), les recherches sur les gènes encodant les enzymes de métabolisation des antipsychotiques, comme l’enzyme CYP2D6 cytochrome P450, peuvent nous apprendre comment les AP2G  produisent des résultats différents en terme de SOCs. Globalement, il serait avantageux de génotyper d’autres polymorphismes dans toutes ces régions génétiques pour identifier les effets du gène entier, et/ou de conduire une GWAS libre d’hypothèses. De plus, il serait instructif de combiner les recherches génétiques et la spectroscopie par résonance magnétique (IRM), qui peut fournir une vue des mécanismes neurobiologiques impliqués dans les SOCs induits par les AP2G.

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    Conclusions




    Les études expérimentales, bien que limitées, suggèrent que la clozapine confère le plus grand risque de SOCs dans la schizophrénie, avec 20 à 28 % des patients traités par la clozapine présentant des SOCs de novo, en plus des 10 à 18 % présentant une exacerbation de SOCs préexistants. La clozapine peut aussi produire un TOC caractérisé dans cetains cas. L’olanzapine est un autre psychotrope à risque élevé de SOCS secondaires qui se produisent chez 11 à 20 % des patients traités à l’olanzapine. A ce jour, il n’y a pas suffisamment de preuves pour caractériser les effets des autres AP2G en termes de SOCs. Malgré quelques études expérimentales sur le rôle d’une plus longue durée de traitement et des facteurs génétiques médiateurs des SOCs induits, davantage de recherche est nécessaire pour clairement élucider ces liens. Sur la base de ces résultats, la surveillance courante des SOCs et les modifications dans les traitements devraient être en place pour ces patients et pour toute la durée du traitement AP2G, en particulier lors de l’administration de clozapine ou d’olanzapine. De futures recherches en imagerie neurologique fonctionnelle et en pharmacogénétique pourraient couvrir les mécanismes fonctionnels qui pourraient être exploités pour atténuer les SOCs induit par les AP2G, tout en préservant les énéfices attendus du traitement. Il est très important cliniquement de considérer que la clozapine est la seule pharmacothérapie qui montre une efficacité supérieure sur les autres AP2G dans la schizophrénie résistante aux traitements, et peut donc être le seul traitement disponible pour réduire la psychose chez certains patients.

    Annexes




    Compatibilité aux normes éthiques : conflits d'intérêt


    Trehani M. Fonseka and Daniel J. Müller declarent qu’ils n’ont pas de conflits d’intérêt..
    Daniel J. Müller a reçu des financements du  Canadian Institutes of Health Research (CIHR), du Brain & Behaviour Research Foundation (USA), de l’Ontario Mental Health Foundation (Canada), et du  Ministry of Research and Innovation of Ontario (Canada).
    Margaret A. Richter a reçu des subventions de l’Ontario Mental Health Foundation, du Canadian Institutes of Health Research, et des paiements d’honoraires de Lundbeck.



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