Les benzodiazépines : indications, liste, fonctionnement

Sans considérer leur concentration, la vitesse d'élimination ou la durée des effets et les actions sur l'organisme sont virtuellement les mêmes pour toutes les benzodiazépines. Ceci est vrai peu importe qu'elles soient commercialisées en tant qu'anxiolytiques, hypnotiques ou anticonvulsifs. Toutes les benzodiazépines provoquent cinq réactions importantes qui sont utilisées en thérapie : anxiolytique, hypnotique, décontraction musculaire, anticonvulsive et amnésique (trouble de mémoire).

Ces réactions ressenties par différentes benzodiazépines à des degrés d'intensité légèrement variés offrent à cette drogue des propriétés médicinales utiles.
Peu de drogues peuvent leur faire concurrence en ce qui concerne l'efficacité, la rapidité de leur action et le faible coefficient de toxicité aiguë.

Si utilisées à court terme, les benzodiazépines peuvent être précieuses et parfois même être un moyen de sauver des vies face à une importante liste de conditions cliniques telles qu'indiquées dans le Tableau 2.

Presque tous les désavantages des benzodiazépines proviennent de leur utilisation sur une période prolongée, soit une utilisation régulière supérieure à plusieurs semaines.

En 1988, le Committee on Safety of Medicines de la Grande-Bretagne recommandait l'usage des benzodiazépines que pour une courte durée, soit de 2 à 4 semaines seulement.

En France, le ministère de la santé, après avoir attendu 2007 pour recommander officiellement le sevrage des benzodiazépines chez les sujets de plus de 60 ans, attendra encore septembre 2012 pour lancer une campagne d'information sur le "mésusage des benzodiazépines" :
http://www.sante.gouv.fr/des-mesures-contre-le-mesusage-des-benzodiazepines.html

Tableau 1. LISTE DES BENZODIAZÉPINES

Nous nous limitons ici aux médicaments autorisés en France. Pour la Suisse, la Belgique, le Canada, les pays francophones d'Afrique, ces mêmes molécules sont parfois commercialisées sous des noms différents.
Enfin, il existe d'autres molécules, qui ne sont pas ou plus autorisées en France, et ne figurant donc pas dans ce tableau (Flunitrazépam, Flurazépam, Halazépam, Kétazolam, Médazépam, Quazépam, Zaleplon). Ce sont pour la plupart les molécules les plus dangereuses, qu'il a été sage d'interdire en France, pays où les usagers et médecins prennent trop de libertés par rapport aux lois et recommandations.

Molécule	Nom commercial en France à l'étranger	But commercial1	Durée maximale de prescription2	Demi-vie 3	Nombre de mg équivalent à 10 mg de diazépam (Valium) 4	Plus petite dose possible5	Sevrage direct sans substitution possible Oui/Non
Alprazolam	Xanax	anxiolytique	2 à 3 mois	6 à 12 heures	0,5 mg	0,125 mg	Non
Bromazépam	Lexomil Quietiline Bromazepam Anxiocalm Docbromaze Kelalexan Lectopam Lexotan	anxiolytique	2 à 3 mois	10 à 20 heures	5 à 6 mg	1,5 mg	Non
Chlordiazépoxide	Librax Librium Alibrax	anxiolytique	2 à 3 mois	5 à 30 heures [36 à 200 heures]	25 mg	2,5 mg	Oui
Clobazam	Urbanyl Frisium Clopax Clarmyl	anxiolytique, anticonvulsif	2 à 3 mois	12 à 60 heures	20 mg	5 mg	Non
Clonazépam	Rivotril Klonopin	anticonvulsif (indication anxiolytique interdite en France)	2 à 3 mois	18 à 50 heures	0,5 mg	0,5 mg	Non
Clorazépate	Tranxène Tranxilium Dikalii Clorazepas	anxiolytique	2 à 3 mois	[36 à 200 heures]	15 mg	5 mg	Non
Diazépam	Valium Novazam	anxiolytique	2 à 3 mois	20 à 100 heures [36 à 200 heures]	10 mg	1 mg (3 gouttes)	Oui
Estazolam	Nuctalon Prosom	hypnotique	1 mois	10 à 24 heures	1 à 2 mg	2mg	Non
Loprazolam	Dormonoct Havlane	hypnotique	1 mois	6 à 12 heures	1 à 2 mg	0,5 mg	Non
Lorazépam	Témesta Ativan Mylan Apo-Lorazepam	anxiolytique	2 à 3 mois	10 à 20 heures	1 mg	1 mg	Non
Lormétazépam	Noctamide Noctamid	hypnotique	1 mois	10 à 12 heures	1 à 2 mg	0,5 mg	Non
Nitrazépam	Mogadon	hypnotique	1 mois	15 à 38 heures	10 mg	5 mg	Non
Nordazépam	Nordaz Calmday	anxiolytique	2 à 3 mois	36 à 200 heures	10 mg	3,75 mg	Non
Oxazépam	Seresta Serax Serenid Serepax Sigacalm	anxiolytique	2 à 3 mois	4 à 15 heures	20 mg	10mg	Non
Prazépam	Lysanxia Centrax	anxiolytique	2 à 3 mois	[36 à 200 heures]	10 à 20 mg	1mg (2 gouttes)	Oui
Témazépam	Normison Restoril Euhypnos Levanxol Apo-temazepam Planum	hypnotique	1 mois	8 à 22 heures	20 mg	10 mg	Non
Triazolam	Halcion (retiré de la vente en France en 2014)	hypnotique	1 mois	2 heures	0,5 mg	0,125 mg	Non
Substances assimilées6
Zolpidem	Stilnox Ambien Stilnoct	hypnotique	1 mois	2 heures	20 mg	5 mg	Non
Zopiclone	Imovane Zimovane	hypnotique	1 mois	5 à 6 heures	15 mg	3,75 mg	Non

(1) But commercial : bien que toutes les benzodiazépines aient des effets similaires, elles sont habituellement commercialisées en tant que: anxiolytiques, hypnotiques ou anticonvulsifs.

(2) Durée maximale de prescription : au delà, une dépendance s'installe ;  l'effet thérapeutique est moindre pour la même quantité, et peut même devenir nul.  (Source: Ministère de la santé, France, 2013). A noter que les durées maximales sont inférieures en Grande Bretagne : 4 à 8 semaines pour les anxiolytiques. 

(3) Demi-vie : Le temps requis pour la concentration sanguine à réduire de moitié sa valeur optimale après l'usage d'une seule dose. La demi-vie d'un métabolite actif est indiquée entre les [crochets]. Ce temps peut varier considérablement entre les individus.

(4) Equivalences : elles ne sont pas en accord avec celles que certains auteurs ont utilisées mais sont fermement basées sur une expérience clinique effectuée au cours d'un changement au diazépam (Valium) au tout début des programmes de sevrage.
Un outil de conversion directe recense plus de molécules : http://www.benzodocs.com/converter.php?act=convert

Ces équivalences sont importantes pour permettre, comme on le détaillera par la suite, la substitution progressive d'un médicament par un autre, dans le cadre du sevrage. En effet, la substitution est nécessaire lorsque le médicament pris n'est pas conditionné en gouttes, et donc qu'on ne peut pas réduire la quantité prise de 5 % ou de 10 %. La méthode de sevrage commencera alors par une substitution progressive, un palier dit "de confort", et le sevrage progressif proprement dit.

(5) Plus petite dose possible : obtenue en coupant le plus petit comprimé, lorsque c'est possible (sécable). Lorsque le médicament est délivré en gouttes, la plus petite dose est infime. La plus petite dose permet de savoir si l'on peut ou non, se sevrer directement du médicament, car les diminutions doivent être minimes (5 à 10% toutes les semaines ou quinzaines selon le cas).

(6) Ces drogues sont de composition chimique différente des benzodiazépines mais ont les mêmes effets sur l'organisme et agissent selon les mêmes mécanismes.

Puissance variable des benzodiazépines, équivalence pour la substitution

Il existe un grand nombre de benzodiazépines (Tableau 1). De plus il existe des différences importantes en ce qui concerne leur puissance si bien que les doses équivalentes varient jusqu'à 20 fois. Par exemple, 0,5 milligramme (mg) d'alprazolam (Xanax) équivaut approximativement à 10 mg de diazépam (Valium). Ainsi, une personne absorbant 6mg d'alprazolam quotidiennement, une dose communément prescrite aux États-Unis, prend, en réalité, l'équivalence d'environ 120 mg de diazépam (Valium), ce qui represente une dose très élevée. Ces différences de dosage ne reçoivent pas toujours l'accord des médecins quant à leurs équivalences indiquées, même certains les réduisent de beaucoup. Néanmoins, les personnes qui prennent des benzodiazépines puissantes telles que l'alprazolam, le lorazépam (Ativan, Témesta) ou le clonazépam (Klonopin) semblent avoir besoin d'utiliser des doses plus élevées lors de leur sevrage. Cette différence en dosage est importante lorsqu'on passe d'une benzodiazépine à une autre, comme par exemple, en transférant au diazépam en période de sevrage, comme décrit dans le chapitre suivant.

Pour certains médicaments, le tableau ne donne qu'une fourchette d'équivalence, par manque de données cliniques suffisamment précises. Par exemple, 10 mg de prazepam (Lysanxia) correspondent à "10 à 20" mg de diazepam. Si l'on souhaite substituer, on considère, dans les textes écrits après la publication de la méthode Ashton, qu'il faut prendre une "moyenne" de 15 mg. Nous préconisons plutôt de substituer pour la plus petite quantité des deux (10 mg de diazepam dans notre exemple), de faire un palier de 3 à 7 jours pour évaluer son "confort", et si des symptômes de sevrage surviennent, alors augmenter pour la quantité intermédiaire (15 mg de diazepam dans notre exemple), refaire un palier, et passer éventuellement à la quantité haute (20mg de diazepam dans notre exemple) si les symptômes de sevrage persistent encore 3 à 7 jours plus tard.    
Le cas du prazepam ne pose toutefois en principe pas de problème (en France), car il est commercialisé en gouttes et n'a donc pas besoin d'être substitué.

La vitesse d'élimination

Les benzodiazépines diffèrent de façon marquée par la vitesse à laquelle elles sont métabolisées par le foie et éliminées dans l'urine (Tableau 1). Par exemple, la "demi-vie" (soit le temps pris à la concentration sanguine pour arriver à la moitié de sa valeur initiale avec une seule dose) du triazolam (Halcion) n'est que de 2 à 5 heures, tandis que la demi-vie du diazépam varie de 20 à 100 heures et que celle d'un métabolite actif de diazépam (desméthyldiazépam) varie de 36 à 200 heures. Ce qui signifie que la moitié des produits actifs du diazépam restent présents dans les vaisseaux sanguins pendant 200 heures après la consommation d'une dose unique.

Manifestement, avec un accroissement de doses quotidiennes répétées, il peut se produire une accumulation et un taux de concentration élevé dans l'organisme (surtout dans les tissus gras). Comme l'indique le Tableau 1, il existe une variation considérable entre les individus en ce qui concerne la vitesse à laquelle ils métabolisent les benzodiazépines.

La durée de son effet

La vitesse d'élimination d'une benzodiazépine est évidemment importante dans la détermination de la durée de son effet. Cependant, la durée de son efficacité apparente est en principe considérablement moins longue que sa demi-vie. Avec la plupart des benzodiazépines, les effets perceptibles disparaissent en général au bout de quelques heures. Néanmoins certaines benzodiazépines sont présentes dans l'organisme tant et aussi longtemps que leur demi-vie alors elles continuent d'exercer des effets subtils sur une longue période. Ces effets peuvent devenir évidents pendant la continuité de leur utilisation ou peuvent apparaître comme des symptômes de sevrage si le dosage est réduit ou à l'arrêt complet de l'absorption de la benzodiazépine.

Quiconque éprouvant des difficultés à cesser l'absorption des benzodiazépines sera conscient que les benzodiazépines exercent un effet puissant sur les facultés mentales et physiques en plus des actions thérapeutiques. En fait, les benzodiazépines influencent directement ou indirectement presque tous les aspects de la fonction du cerveau. Pour ceux qui seraient intéressés à en connaître le processus, une courte explication suit sur les mécanismes démontrant la capacité des benzodiazépines de produire un si large éventail d'effets nocifs.

Les mécanismes d'action

Toutes les benzodiazépines agissent en facilitant les actions d'une substance chimique naturelle, le GABA (acide gamma-aminobutyrique). Le GABA est un neurotransmetteur, un agent qui transmet les messages issus d'une cellule du cerveau (le neurone) à une autre. Le message transmis par le GABA est un message inhibiteur: il permet aux neurones qu'il contacte d'en ralentir ou d'en arrêter l'émission. Étant donné que 40 % des millions de neurones situés dans le cerveau sont sensibles au GABA, cela signifie que le GABA exerce en général une influence apaisante sur le cerveau. Il est en quelque sorte comme l'hypnotiseur et le tranquillisant naturel du corps humain. L'action naturelle du GABA est augmentée par les benzodiazépines qui exercent en retour une influence inhibitrice supplémentaire (souvent excessive) sur les neurones.

Fig. 1. Diagramme du mécanisme de l'action du transmetteur naturel GABA sur les cellules nerveuses (neurones) du cerveau.


[1,2] Impulsion nerveuse causant la libération du GABA des sites d'accumulation sur le neurone 1.
[3] GABA libéré dans les espaces entre les neurones.
[4] GABA réagit avec les récepteurs sur le neurone 2; la réaction permet les ions chlorures (Cl-) de pénétrer le neurone.
[5] Cet effet déclenche des progrès avancés de l'impulsion nerveuse.
[6,7] Benzodiazépines réagissent avec le site déclencheur sur les récepteurs GABA.
[8] Cette action augmente les effets inhibiteurs du GABA ; l'impulsion nerveuse constante peut être complètement bloquée.

La manière dont le GABA transmet son message inhibiteur est due à un système électronique performant. Sa fixation sur les sites spéciaux, les récepteurs GABA, situés sur la face externe du neurone récepteur, ouvre un canal permettant aux particules négatives, les ions chlorurés, de passer à l'intérieur du neurone. Ces ions négatifs hyperpolarisent le neurone le rendant ainsi moins réceptif aux autres neurotransmetteurs lesquels devraient normalement l'exciter. Les benzodiazépines agissent aussi sur leurs propres sites (les récepteurs-benzodiazépines), situés en fait sur le récepteur GABA. La combinaison d'une benzodiazépine sur ce site agit comme un stimulateur des actions de GABA, permettant ainsi à plus d'ions chlorurés de pénétrer dans le neurone, le rendant encore plus résistant à l'excitation.

La production au niveau du cerveau des neurotransmetteurs prompts à l'excitation, y compris la norépinéphrine, la sérotonine, l'acétylcholine et la dopamine, est réduite conséquemment à l'augmentation de l'activité inhibitrice du GABA causée par les benzodiazépines.

De tels neurotransmetteurs prompts à l'excitation sont nécessaires pour le maintien d'un état d'alerte normal, de la mémoire, du tonus et de la coordination musculaire, des réactions émotionnelles, des sécrétions des glandes endocrines, du rythme cardiaque, du contrôle de la tension artérielle et toute une série d'autres fonctions lesquelles peuvent être altérées par les benzodiazépines.

D'autres récepteurs de benzodiazépine non liés au GABA, sont présents dans le rein, le colon, les composants du sang et le cortex surrénal et peuvent eux aussi être affectés par l'usage des benzodiazépines. Ces actions directes ou indirectes sont responsables des effets contraires bien connus du dosage des benzodiazépines.


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