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Les psychotropes et nous - I. Bases de pharmacocinétique

Par Neptune 
le 27/07/2015

 


metaboliseur lent

Introduction

Comprendre des notions simples de pharmacologie, c'est facile, et c'est même indispensable lorsque l'on constate
  • la fréquence et la gravité des traitements inadaptés,
  • le manque d'information donnée aux intéressés,
  • le manque d'analyse "bénéfice-risques",
  • le manque de participation des intéressés à cette analyse et à la décision qui en découle.
Cette série de chapitres a pour objectif de contribuer à remédier à ces carences.


Lorsque l'on cherche des définitions sur des termes comme "métabolisation" ou "demi-vie" ou "dosage" on tombe sur des textes ardus comme celui-ci, même sur Wikipedia :

"La métabolisation est la transformation du médicament par le système enzymatique de l’organisme, en particulier au niveau du foie. Généralement, la biotransformation aboutit à des métabolites plus hydrophiles via des réactions de fonctionnalisation. Le gain en hydrophilie permet à l'organisme d'éliminer plus facilement par voie urinaire le médicament, sous forme de métabolites qui seront filtrés au niveau glomérulaire.

Les métabolites ainsi produits peuvent alors avoir :
  • aucune activité (directement éliminés) ;
  • une activité pharmacologique avant élimination ;
  • une activité toxique avant élimination.


Les substances métabolisées peuvent être transformées en un autre produit actif. Ce phénomène peut être exploité pour concevoir un médicament inactif sous sa forme administrée au patient, mais conduisant à des métabolites actifs. On parle alors de médicament pro-drogue. Cet artifice peut être particulièrement utile quand la forme active de la substance active présente des difficultés d'administration ou d'absorption telle quelle. La capécitabine (Xeloda) est un exemple de pro-drogue orale utilisée en oncologie digestive et mammaire."


Si les termes de "vitesse de libération", "métabolisation", "seuil de toxicité" et "fenêtre thérapeutique" vous sont obscurs, lisez les quelques explications qui suivent, car c'est en fait très simple, et très important quand on prend ou qu'on fait prendre des médicaments.

La métabolisation


La métabolisation est la transformation des médicaments et de tous les produits chimiques par le foie qui secrète des "enzymes", c'est à dire des agents chimiques qui en attaquent d'autres. Cette transformation est un "cassage" de la grosse molécule du médicament, en molécules plus petites et, généralement, solubles dans l'eau ("hydrophiles"). Ces résidus s'appellent les "métabolites". Il arrive, dans certains cas, que la métabolisation se fasse dans d'autres organes que le foie

Les métabolites sont retenues par les reins, qui filtrent le sang, et sont éliminées dans l'urine. La transpiration participe aussi de la même façon à l'élimination.

Certains médicaments ont des métabolites qui sont également actifs, de la même façon ou d'une façon différente (ex. : le Xeroquel, le Risperdal). D'autres, plus rares, ne sont eux-mêmes pas actifs, ce sont seulement leurs métabolites qui le sont.

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La concentration


L'effet d'un médicament dépend fortement de sa concentration dans le plasma (le sang), c'est à dire de sa densité, qui s'exprime en microgrammes par litre.

Plus vous avez de litres de sang, plus le médicament sera dilué dans le sang. C'est pour cela qu'un médecin, normalement, vous demandera votre poids pour vous donner plus ou moins de médicament, afin d'atteindre la bonne concentration.

La concentration dépend donc de la quantité, qui doit être adaptée au poids. Mais d'autre facteurs, que nous développerons plus loin, entrent en jeu à chaque étape du parcours du médicament dans notre corps.

Si le médicament n'était pas détruit par métabolisation et élimination, il suffirait d'en prendre une seule fois. Tout l'"art" de la pharmacocinétique est de savoir donner la bonne quantité avec la bonne régularité pour que la concentration soit la bonne, au bon moment, et sans trop varier rapidement. Cinétique signifie "mouvement", la pharmacocinétique étudie donc la circulation du médicament dans le corps jusqu'à son élimination. La pharmacodynamique, elle, étudie ce qu'il fait une fois arrivé à sa cible.
metabolisation definition

La concentration va dépendre de la vitesse de libération, de la vitesse d'absorption et de la vitesse de métabolisation.

La disponibilité du médicament pour sa cible (par exemple le cerveau ou une partie du cerveau) dépend aussi de la qualité des transporteurs : vous avez beau décharger un camion de marchandises dans un aéroport, si personne ne les transporte à destination elles ne serviront à rien. En plus, arrivé devant la destination il faut franchir un "portail", qui dans le cas du cerveau s'appelle la "barrière encéphalique". Les transporteurs sont des protéines naturelles du plasma sanguin.

La disponibilité finale dépendra aussi de nombreux autres facteurs :
- génétiques,
- âge,
- présence d'autres médicaments, de maladies particulières, etc.


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La libération et l'absorption


La vitesse de libération vient du fait que le médicament est protégé un certain temps par sa pellicule pour n'être offert au système digestif que plus tard. La "libération prolongée" fait que le médicament va sortir petit à petit de sa gangue qui le maintient captif. La dissolution du "substrat" (ou "excipient") est progressive ce qui donne ces médicaments à "libération prolongée". Le but est de régulariser dans le temps une dose qui sinon serait trop importante. On fait ça avec le lithium mais aussi avec pas mal d'autres médicaments.
C'est aussi le principe des injections : le produit ne va pas immédiatement dans le sang, il est stocké dans de minuscules billes en suspension dans le liquide qu'on injecte dans la graisse. Le corps attaque et détruit petit à petit les billes, qui libèrent donc le produit jour après jour, jusqu'à un mois. Les inconvénients sont que l'on ne peut pas "arrêter" la libération du médicament, que l'injection doit est faite par un soignant et est parfois douloureuse ; l'avantage mis en avant est une plus grande régularité de la concentration du médicament, et l"observance" obligée.



La vitesse d'absorption c'est en gros la vitesse de digestion du médicament libéré. Vous savez que vous digérez rapidement les légumes cuits, et plus lentement les viandes grasses, de même certaines personnes digèrent plus vite que d'autres. Pour les médicaments c'est pareil. Accessoirement, on parle aussi d'absorption pour les médicaments administrés autrement que par voie orale. En général les piqûres sont faites pour que vous absorbiez rapidement (les toxicologues le savent), la voie anale est plus rapide que la voie digestive, et la voie cutanée (par la peau) est la plus lente, sauf s'il s'agit de soigner l'épiderme.

La vitesse de libération, d'absorption, ainsi que la distribution, vont faire que le médicament, une fois qu'il est libéré, sera actif au bout de 5 minutes, 20 minutes, une heure, deux heures, etc. 

La distribution est le fait pour le médicament de trouver un bon "transporteur" dans le sang, puis à proximité de sa cible, qui l'emmènent jusqu'à destination finale.

L'espace "thérapeutique"


Pour un médicament en une seule prise, l'objectif est juste qu'il fasse son effet une fois, et qu'il soit présent suffisamment de temps, en heures ou en minutes selon le cas, pour faire son effet.

Voici en gros ce qu'on appelle "l'espace thérapeutique" d'un médicament : c'est une concentration ni trop faible ni trop importante, pendant une durée souhaitée.

La demi-vie


La demie-vie du médicament c'est le temps que met en moyenne la concentration à se diviser par 2 après son maximum. Le terme "demi-vie" vient du fait que cette durée correspond généralement au temps pendant lequel le médicament est efficace.

La demie-vie donne aussi une idée assez précise du temps au bout duquel il faut reprendre une dose après la précédente, pour rester dans la fenêtre dite "thérapeutique".

Le volume de distribution


C'est une notion pratique qui sert à connaître vite la quantité à administrer pour obtenir une concentration cible. C'est une combinaison des différentes propriétés précédentes, qui exprime le volume d'eau dans lequel on dissoudrait la quantité administrée pour obtenir la même concentration finale dans le plasma. En gros ce volume exprime la "résistance" du corps à la molécule. La formule qu'il faut connaître - car on utilise ce paramètre très souvent dans les manuels est - :
"Volume distribution (ml) = Quantité (mg) / concentration (mg/ml)"  ou bien :
Quantité à donner = concentration voulue X Volume de distribution
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espace thérapeutique médicament

Extrait d'un manuel pédagogique sur la L-dopa



Dans l'exemple ci dessus, on voit que le médicament est efficace ni trop ni trop peu pendant environ 3 heures, les effets négatifs au dessus de la concentration max et le temps au bout duquel le médicament n'a plus d'effet : dès qu'il y a moins de la moitié de la concentration maximale. 

Pour un médicament à une seule prise (p. ex un somnifère ou un antalgique) on vise un effet ponctuel, le médicament ne doit si métaboliser ni trop vite ni trop lentement. S'il se métabolise trop vite, l'effet et trop court. S'il se métabolise trop lentement, l'effet est trop long.

Thérapeutique mais aussi...


Il faut rappeler qu'un médicament est d'abord un produit toxique. Les schémas que l'on voit habituellement semblent l'oublier, et se focalisent sur une posologie permettant une concentration optimale.

Il ne faut jamais perdre de vue que les notions d'intoxication et d'effets secondaires sont différentes

dose effets psychotropes

  • La concentration maximale est le seuil au dessus duquel il y a intoxication. Ce seuil est variable selon les personnes
  • Les effets dits "secondaires", au nombre desquels se trouvent les effet "indésirables" sont présents au même titre que les effets attendus. Il n'est pas nécessaire d'atteindre le seuil de toxicité pour avoir des effets indésirables, car ceux-ci font partie de l'action normale du médicament. Les effets peuvent être même présents même en dessous du "seuil thérapeutique"
  • Les effets indésirables ne se produisent pas toujours, mais les effets attendus non plus. Un médicament a les effets attendus pour certaines personnes et pas du tout pour d'autres. Il peut avoir des effets indésirables pour certains et pas pour d'autres.
  • L'aspect "thérapeutique" d'un médicament est tout relatif. Nous préférons parler donc d'effet "attendu", qui parfois est attendu par la personne, parfois ne l'est pas.



Rapprocher ou éloigner les prises : quel effet ?


On voudrait pour des médicaments destinés à "stabiliser" un état - et ceci est aussi vrai en médecine somatique pour nombre d'affections -  être en permanence entre les deux limites pour un effet permanent. C'est là qu'intervient la notion de "posologie". La posologie consistera à prendre la dose qui permet de monter la concentration dans la zone d'efficacité, tout en sachant que la métabolisation va ensuite réduire rapidement cette concentration ; il s'agit alors de reprendre une dose pour que la "montée" de la nouvelle dose "croise" la baisse de la précédente  (figure 1).

Si on rapproche les prises en diminuant les quantités prises chaque fois, on a une courbe de concentration qui permet d'être plus bas dans la concentration moyenne tout en étant dans la zone d'effet (figure 2).

Si on éloigne les prises, on compense en augmentant les quantités prises chaque fois, et on dépassera souvent le seuil critique (figure 3).

En diminuant les doses, on peut avoir des périodes "sans effet". Le sevrage doit être très progressif pour que l'organisme s'habitue et se "réorganise" à son rythme, qui est lent. On ressentira les effets du sevrage lors des périodes en vert (figure 4).  

La posologie est donc importante pour la régularité de la concentration. Il ne faut jamais "rattraper" un oubli, par une prise double le lendemain ou le soir, ou ne le faire qu'après en avoir discuté avec le médecin, qui doit normalement savoir s'il vous a donné une posologie "proche du seuil critique" ou "proche du seuil d'effet". Prendre 400mg un jour sur deux n'a absolument pas le même effet, que prendre 200mg tous les jours. Il en est de même pour les médicaments à prendre matin, midi et soir : si c'est le cas, c'est que leur demi-vie est courte, ou que leur seuil de toxicité est bas, et qu'en vous en faisant prendre de plus grosses quantités à chaque fois, on vous ferait du mal.

posologie standard psychotrope
Fig 1 : posologie standard

posologie améliorée psychotrope
Fig 2 : concentration plus régulière et moins forte, obtenue en diminuant les doses standard mais en rapprochant les prises

posologie espacée psychotrope
Fig 3 : en espaçant les prises, et en compensant par des doses plus importantes, on franchit souvent le seuil critique

sevrage psychotrope
Fig 4 : diminution des doses sans rapprocher les prises : des périodes sans effet, à connaître

Les médicaments à libération prolongée


Certains médicaments existent sous une forme "à libération prolongée". On dit aussi "à action prolongée". Par exemple le Lithium (Theralite@) prescrit comme stabilisateur d'humeur dans les troubles bipolaires. Ceci est particulièrement recommandé pour les médicaments dont le seuil critique est bas, ce qui est le cas du lithium, et de leur niveau de toxicité au dessus du seuil, ce qui est aussi le cas du lithium, très toxique.

liberation prolongee
Principe des médicaments à libération prolongée


La libération prolongée consiste à faire en sorte que la molécule active se libère petit à petit, et pas d'un seul coup. Dans les schémas des paragraphes précédents, les courbes concernent les médicaments sont à libération immédiate. On obtient la libération prolongée par l'enfermement de la molécule dans un substrat assez résistant aux enzymes du système digestif, de sorte que les molécules passent dans le sang petit à petit.

On parle aussi de libération, ou action prolongée pour les médicaments administrés par injection, ou par patch.


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Vivent les injections ?


Dans le cas de l'injection, le but n'est pas seulement d'obtenir une concentration régulière, mais surtout de lutter contre la "non observance", de l'aveu même des psychiatres (1).

La concentration régulière est un prétexte. Les conséquences des effet indésirables sont augmentées : sous injection il n'y a aucune possibilité, pendant 7 à 30 jours selon le cas, de faire cesser la diffusion du produit dans le sang. Même un médecin ne le pourrait pas simplement : il faudrait par chirurgie retirer le tissus sous-cutané dans lequel les microbilles de médicament attendent leur destruction progressive !

L'injection est liberticide et infantilisante : liberticide car le "patient" n'a pas le choix d'arrêter ou de changer de médication, et infantilisante car on ne lui fait clairement pas confiance.

Les laboratoires et leurs porte-paroles (1) feraient mieux, au lieu de tenter de faire croire que leur motivation réside dans la régularité de libération, de rechercher des formes de libération prolongée non contraignantes : patch, ou substrats de libération prolongée, comme pour le lithium. Ils seraient davantage écoutés par les intéressés.

En France, l'existence de psychotropes en injection ne date pas d'hier - l'Haldol (haloperidol), neuroleptique de première génération et ses "injections retard" sont bien connus, et malheureusement toujours administrés par les hôpitaux "satisfaits" de ce produit à 4,50 € par mois... La tendance est, depuis la loi liberticide de juillet 2011, à imposer légalement ou par la menace d'internement, des "programmes de soin" à domicile ... avec injections. Certains psychiatres disent tout-de-go "Je vous tiens par les fesses" (2) en parlant d'injection !

(1) Le Professeur Pierre-Michel LLORCA et al., CHU de Clermont Ferrand, dans "Les Antipsychotiques", ed. Lavoisier 2013, Chapitre 7.  "Les antipsychotiques d'action prolongée", développe ces arguments.

(2) Entendu au CHS d'Erstein (67) à propos du "programme de soins"

Ces articles ne prétendent pas à l'exhaustivité mais privilégient l'éclairage sur des points importants. Chaque personne étant particulière, nous ne saurions donner des avis particuliers : seul un médecin et habilité à les donner. Les avis de tous sont cependant les bienvenus (bouton "répondre" ci-dessous), et nous répondons aussi au mieux aux demandes d'information et de conseils des membres inscrits dans les forums internes.



Dernière édition par Neptune le 23/3/2017, 02:33, édité 18 fois

Bonsoir,

Après avoir parcouru brièvement le sujet, j'ai des impressions à communiquer.

Le métabolisme me rappelle la sensibilité à certaines substances.
Si je prends 1 café en soirée, je ne parviens pas à m'endormir.
Si je prends 2 verres d'alcool, je suis comme saoul.

Je me souviens d'un très bon ami qui pouvait prendre 2 cafés le soir et, s'endormir normalement ensuite pour 10 heures !
Je me contenterais volontiers de la moitié !
Ce même ami, pouvait "descendre les 3/4 d'une bouteille de whisky sans problème !
Je ne fais nullement l'apologie de l'alcool.

Je relève juste que les même produits n'ont pas les mêmes effets chez tous.
Les benzodiazépines, même à petites doses, ne me réussissent peu.
Il y a t-il quelconque similitude ?

Par ailleurs, je relève que lorsque je suis mal, mes reins me font mal et, mes urines sont odorantes et jaunes.
A l'opposé, je n'ai pas de problèmes de reins et, mon urine est quasi limpide comme l'eau.

Je comprends lentement mais, je m'informe beaucoup. Wink

Humainement.

Neptune

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