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Antidépresseurs et état de stress post-traumatique (ESPT)

Par Neptune 
le 08/12/2014

 


Antidépresseurs et état de stress post-traumatique



Texte intégral extrait du chapitre "Antidépresseurs et traitement des troubles anxieux", recopié et commenté pour cause d'utilité publique.

Par :
Antoine PELISSOLO, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, université Pierre-et-Marie-Curie; service de Psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.  
"Déclare des collaborations scientifiques ou pédagogiques ponctuelles avec les laboratoires Lilly, Eutherapie (b) et Lundbeck"

et

Julien YADAK, Interne, service de Psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
Déclare ne pas avoir de conflit d'intérêt en lien avec le texte publié. (a)

Les renvois numériques par exemple "(1)" renvoient vers les notes bibliographiques de l'article original. Les renvois en couleur, par exemple "(a)", sont nos remarques. Neptune.
Préface

Quelle est le rapport bénéfice / risque des antidépresseurs dans les troubles anxieux, pour chaque trouble ?

Voici la question implicitement posée aux auteurs pour ce chapitre important  - 14 pages, 118 notes bibliographiques - de cet ouvrage. Pour des raisons de lisibilité et d'informatique, nous avons du décomposer ce chapitre en autant d'articles que de troubles anxieux traités.

Le chapitre concerné n'a pas vocation à parler des effets secondaires, ni de neurophysiologie, sujets traités dans d'autres chapitres.

Cet extrait a le mérite d'être très clair, assez pédagogique, ce qui n'est pas courant dans cet ouvrage. Nous complétons parfois ce qui nous semble manquer, et ajoutons de petites notes de lecture.

Cet article ne remplace pas une consultation avec votre médecin, etc.




(a) La déclaration de liens d'intérêts est obligatoire depuis le 22 mai 2013 lors de toute communication écrite ou orale par un professionnel de santé des lors que la communication est liée à ces liens. Lire notre position sur ce sujet. Cet ouvrage a permis à la plupart de ses auteurs de tricher avec cette loi, en déclarant l'absence de conflit, très difficilement vérifiable. Dans votre déclaration d'impôts, vous déclarez vos revenus, et non pas vos fraudes. C'est la même différence...

(b) Euthérapie est une société-écran des laboratoires Servier (même adresse, nom plus présentable depuis le scandale du Médiator).



Introduction




La plupart des antidépresseurs aujourd'hui disponibles sont utilisés depuis environ 10 ans et, pour certains, beaucoup plus. Leurs propriétés antidépressives ont été découvertes de manière fortuite initialement et, par la suite, d'autres effets thérapeutiques ont été observés par les cliniciens chez des patients présentant des co-morbidités. Ce fut le cas en particulier pour l'action anxiolytique des tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), mise en évidence aux États-Unis et en Europe à partir des années 1960.
Il fallut ensuite un temps assez long, parfois plus de 10 ans, pour vérifier que cet effet existait réellement de manière spécifique, c'est-à-dire indépendamment de l'effet antidépresseur. Il faut, en effet, bien distinguer deux cibles différentes : l'anxiété symptomatique d'une part, qui accompagne beaucoup de troubles psychiatriques dont la dépression, et les troubles anxieux (phobies, troubles obsessionnels-compulsifs, etc.) d'autre part, qui constituent des diagnostics à part entière. Nous n'aborderons ici que l'utilisation des antidépresseurs dans ces catégories de troubles anxieux bien identifiés, même s'il existe par ailleurs des données, certes moins nombreuses, sur leurs effets dans les dépressions anxieuses. (e)
(e) La notion de "symptôme anxieux" dans un trouble dépressif, ou de "trouble dépressif anxieux", ne figure pas dans les classifications officielles. Il aurait été utile donc, de la part de ces auteurs, de mieux spécifier ces expressions. Peut être ont-ils voulu parler des symptômes d'auto-dévalorisation et de vision négative de l'avenir, caractéristiques de toutes les formes de dépression, mais qui ne sont pas des symptômes anxieux


Les troubles anxieux sont des pathologies très fréquentes dans l'ensemble de la population. Leur sévérité est variable et leur retentissement peut aller, selon les sujets, d'une gêne modeste à un véritable handicap compromettant gravement l'adaptation sociale et l'équilibre personnel. Dans ces formes sévères générant une souffrance quotidienne et durable, il est bien souvent nécessaire d'avoir recours à un traitement médicamenteux, associé ou non à une prise en charge psychothérapeutique. Il existe alors deux grandes options pharmacologiques : les benzodiazépines (f) qui visent un soulagement rapide mais sans effet prolongé sur la pathologie anxieuse, et les antidépresseurs.

Ces derniers ont, comme dans la dépression, des effets retardés mais susceptibles de supprimer de manière durable les symptômes de la plupart des troubles anxieux chroniques. En effet, ils peuvent être efficaces dans tous les troubles anxieux sévères, en dehors des phobies spécifiques et de l'agoraphobie isolée (sans trouble panique). Mais cette efficacité est variable selon les classes pharmacologiques, et parfois même selon les produits, ce qui justifie un examen spécifique des données existantes et des conduites à tenir pour chaque diagnostic.


I. L'état de stress post-traumatique




L'état de stress post-traumatique (ESPT) (g) est un trouble anxieux chronique résultant directement de la confrontation à un ou plusieurs événements violents et soudains, menaçant directement la vie du sujet ou son intégrité corporelle ou celles de personnes présentes à proximité du sujet. Il peut s'agir de catastrophes naturelles, d'explosions, d'agressions physiques ou sexuelles ou encore d'accidents de la route. Le tableau typique comporte trois composantes symptomatiques qui doivent persister plus d'un mois pour constituer le diagnostic :

  • un syndrome dit de « répétition » de l'événement traumatisant (reviviscences, cauchemars, souvenirs envahissants, flash-back);
  • des évitements de type phobique, c'est-à-dire des efforts pour éviter les pensées ou les situations associées au traumatisme, une incapacité à se souvenir d'un aspect du traumatisme, un sentiment de détachement ;
  • une activation neurovégétative excessive et presque permanente, avec hypervigilance, réactions de sursaut exagérées, trouble du sommeil, irritabilité.

L'ESPT peut être à l'origine d'une souffrance et d'un retentissement fonctionnel très important et peut se compliquer de deux types de troubles psychiatriques : les addictions et la dépression. La CAPS (clinician-administered PTSD scale) est l'échelle d'évaluation la plus couramment utilisée dans les essais thérapeutiques sur l'ESPT.


(i) Dans toute cette partie, le terme "efficace" est utilisé, en citant des études, mais en ne reprenant aucun chiffre. A l'exception de la sertraline (Zoloft, Pfizer) pour le pourcentage "d'améliorations", sans dire le niveau d'amélioration sur l'échelle CAPS précédemment retenue comme permettant justement de mesurer une amélioration.

(h) Produits cités dans ce paragraphe :

Antidépresseurs
ISRS
paroxétine : Deroxat (GSK)
sertraline : Zoloft (Pfizer) (**)
fluoxétine : Prozac (Lilly) (*)

Antidépresseurs anciens
amitryptiline : Laroxyl (Teofarma) (*)
désipramine : Norpramin, interdit en France (*)
phénelzine : Nardil, Nardelzine (Pfizer) (*)


Antidépresseurs autres
venlafaxine : Effexor (Pfizer) (*)
bupropion (Zyban, GSK) (*)
mirtrazapine (Norset, MSD) (*)

(*) hors AMM pour l'ESPT


(j) (**) a en fait une AMM pour l'ESPT, contrairement à ce qu'affirme l'auteur, mal informé. Il est vrai que Pfizer n'est pas dans sa liste de liens.

Les antidépresseurs non cités ci-dessus n'ont pas d'autorisation pour l'ESPT

(j2) L'auteur ne cite que la plus favorable des 6 études citées par l'ANSM pour ce produit dans l'ESPT, l'étude 93CE21-0640. Ces 6 études ont toutes été fournies par le laboratoire. Deux études sur 6 seulement sont favorables au produit. Certaines montrent l'absence de différence par rapport au placebo, ou ont une méthodologie douteuse (sélection des personnes ayant répondu favorablement au produit, pour effectuer une seconde étude) :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-7400_ZOLOFT_PIC_avis1_CT7400.pdf

Nous n'avons pas encore vérifié toutes les études pour les autres produits.

(9) BALLENGER JC, DAVIDSON JR, LECRUBIER Y et al. Consensus statement update on posttraumatic stress
disorder from the international consensus group on dépression and anxiety. J Clin Psychiatry, 2004, 65 (Suppl. 1) : 55-62.

(13) BECKER ME, HERTZBERG MA, MOORE SD et al. A placebo-controlled trial of bupropion SR in the treatment
of chronic posrtraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol, 2007, 27: 193-197.

(25) DAVIDSON J , BALDWIN D , STEIN DJ et al. Treatment of posttraumatic stress disorder with venlafaxine extended release : a 6-monch randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 2006, 63 : 1158-1165.

(26) DAVIDSON J , KUDLER H , SMITH R et al. Treatment of posttraumatic stress disorder with amitriptyline and placebo. Arch Gen Psychiatry, 1990, 47: 259-266

(29) DAVIDSON J R , CONNOR KM, HERTZBERG MA et al. Maintenance therapy with fluoxétine in posttraumatic
stress disorder : a placebo-controlled discontinuation study. J Clin Psychopharmacol, 2005, 25 : 166-169.

(31) DAVIDSON JR, ROTHBAUM BO, VAN DER KOLK BA et al. Multicenter, double-blind comparison of sertraline
and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry, 2001, 58 : 485-492.

(32) DAVIDSON JR, WEISLER R H , BUTTERFIELD MI et al. Mirtazapine vs. placebo in posttraumatic stress disorder : a pilot trial. Biol Psychiatry, 2003, 5 3 :188-19I.

(56) KOSTEN TR, FRANK JB, DAN E et al. Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder using phénelzine or imipramine. J Nerv Ment Dis, 1991, /79: 366-370.

(74) MARSHALL RD, BEEBE KL, OLDHAM M et al. Efficacy and safety of paroxétine treatment for chronic PTSD :
a fixed-dose, placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 2001, 158: 1982-1988.

(75) MARTENYI F , BROWN EB, ZHANG H et al. Fluoxétine vetsus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin
Psychiatry, 2002, 181 : 315-320.

(91) REIST C, KAUFFMANN CD, HAIER RJ et al. A controlled trial of désipramine in 18 men with posttraumatic stress disorder. AmJ Psychiatry, 1989, 146: 513-516.

(95) ROTHBAUM BO, DAVIDSON JR, STEIN DJ et al. A pooled analysis of gendet and trauma-type effects on responsiveness to treatment of PTSD with venlafaxine extended release or placebo. J Clin Psychiatry, 2008, 69 :
1529-1539.

(100) STEIN DJ, IPSER JC, SEEDAT S. Pharmacotherapy fot post traumaric stress disorder (PTSD). Cochrane
Database Syst Rev, 2006, 25 : GD002795.


(k) Voir notre article "Efficacité comparée de la TCC par rapport à la pharmacothérapie pour de nombreuses maladies psychiques" dont en particulier les troubles anxieux. Ce livre fait une méta-étude de méta-études rigoureuses et indique notamment qu'une méta-étude de 41 études contrôlées montre que la TCC est nettement plus efficace que les AD dans l'ESPT. Il reconnait le risque de rechute à l'arret des AD lorsque ceux-ci ont été efficaces, et estime qu'"il n'existe pas d'argument concluant quant à une efficacité supérieure des traitements combinés par rapport aux monothérapies".

L'ANSM ose dire "L’efficacité de l’association thérapie cognitivo-comportementale et ISRS peut-être supérieure à celle de chaque traitement isolément". Tout est dans le "peut être"...

(l) Quant à Barabara O. ROTHBAUM, citée dans 2 argumentaires (31) et (95) de l'auteur en faveur de la sertraline (Zoloft, Pfizer) et de la Venlafaxine (Effexor, Pfizer) pour deux études fournies justement par Pfizer,  elle écrit précisément, en tant qu'experte de l'ESPT, avec Edna B. FOE (m) , que "De nombreuses personnes prennent des médicaments pour tenter de soulager leurs ESPT, puis commencent une thérapie. Si vous prenez déjà des médicaments mais que vous souffrez toujours de l'ESPT, il est possible de continuer votre traitement tout au long de l'exposition prolongée car la plupart des traitements ne nuisent pas à la thérapie". Ce qui, on en conviendra, n'est pas franchement une recommandation enthousiaste pour les AD. Mais il est si facile d'interpréter...

(m) Voir notre article "Revivre après un viol, p 81"

Efficacité des antidépresseurs dans l'ESPT (i) (h)


La plupart des familles d'antidépresseurs ont fait l'objet d'études contrôlées dans le traitement de l'ESPT. Globalement, la méta-analyse Cochrane de Stein et al. (100), fondée sur 35 études contrôlées à court terme (14 semaines ou moins), est en faveur d'une efficacité (i) des ISRS sur la symptomatologie typique de l'ESPT (syndrome de répétition) et sur les symptômes associés. Elle signale cependant que de nombreux éléments demandent encore à être précisés.

ISRS dans l'ESPT

  • Paroxétine
    Deux études contrôlées contre placebo sont en faveur de l'efficacité de la paroxétine dans l'ESPT à court terme (12 semaines). Dans la première, 551 patients ont été randomisés en trois groupes à doses fixes : paroxétine 20 mg/j, paroxétine 40 mg/j et placebo (74). Les deux groupes paroxétine ont connu une amélioration significative  (i) sur les trois dimensions symptomatiques de l'ESPT (reviviscence, conduire d'évitement, hypervigilance). La réponse au traitement ne semble pas être influencée par le type et l'ancienneté du traumatisme ni par la sévérité de l'ESPT et des symptômes dépressifs. Les résultats de la seconde étude tendent vers une efficacité similaire à 12 semaines de la paroxétine à doses flexibles (20 à 50 mg/j) dans l'ESPT (111).

    Cependant, son efficacité à long terme à ce jour est encore mal étayée.

  • Sertraline
    L'efficacité de la sertraline dans l'ESPT a été établie à court terme (12 semaines) dans une étude randomisée en double aveugle portant sur 208 patients (31). Une amélioration a été mise en évidence chez 60 % des patients du groupe sertraline (50 à 200 mg/j), contre 38 % dans le groupe placebo (i). La poursuite du traitement chez des patients initialement répondeurs permettrait de diminuer le taux de rechute à 28 semaines. (j2)

  • Fluoxétine
    La fluoxétine, à la dose moyenne de 57 mg/j, a montré son efficacité à court terme (12 semaines) dans l'ESPT dans une étude portant chez 301 patients exposés à des traumatismes de guerre (75), mais une autre étude similaire s'est avérée négative. La poursuite de la fluoxétine (10 à 60 mg/j) chez des patients souffrant d'ESPT améliorés après 6 mois de traitement diminuerait significativement le taux de rechute (29)  (i).


IRSNa dans l'ESPT

Deux études contrôlées portant respectivement sur 538 et 329 patients souffrant d'ESPT sont en faveur de l'efficacité de la venlafaxine  (i) à des doses variant entre 37,5 à 300 mg/j, à court et long termes (25). Cette efficacité ne semble pas être modulée par le type de traumatisme subi (95) (l).

Imipraminiques et IMAO dans l'ESPT

L'amitriptyline (50 à 300 mg/j) et l'imipramine (dose moyenne 250 mg/j) se sont révélées plus efficaces que le placebo dans deux études randomisées comparatives d'une durée de 8 semaines (26, 56).

La désipramine à faibles doses (30 à 75 mg/j) ne s'est pas révélée plus efficace que le placebo (91).

La phénelzine est l'IMAO le mieux étudié dans l'ESPT. À une dose moyenne de 68 mg/j, elle semblerait avoir une efficacité à court terme (8 semaines) supérieure à celle à l'imipramine (dose moyenne de 205 mg/j) chez des patients souffrant d'ESPT (56).

Autres antidépresseurs

Il existe une étude en faveur de l'efficacité de la mirtazapine (jusqu'à 45 mg/j) (32) dans l'ESPT, mais celle-ci ne constitue pas un niveau de preuve suffisant pour justifier son utilisation en pratique.

Le bupropion ne s'est pas montré statiquement différent du placebo dans l'ESPT (13).


Modalités de prescription





À coté des psychothérapies de type TCC (k) ou EMDR (eyes movement desensitization and reprocessing), les traitements médicamenteux s'imposent souvent dans les EPST sévères du fait de l'intensité de la souffrance psychique qu'ils génèrent et des risques de complications dépressives et addictives.

Les recommandations internationales placent les ISRS en traitement de première ligne dans l'ESPT, pour trois raisons principales :  ils ont un effet thérapeutique sur l'ensemble de la symptomatologie (syndrome de répétition, évitement, activation neurovégétative), ils sont également efficaces sur les troubles souvent co-morbides de l'ESPT (dépression, autres troubles anxieux), et ils ont relativement peu d'effets secondaires.

Leur efficacité apparaît en général entre la 2e et la 4e semaine de traitement. La durée totale de traitement ne fait pas l'objet de recommandations consensuelles, mais doit être d'environ au moins un an dans les ESPT chroniques (9).

En France, le seul antidépresseur faisant l'objet d'une AMM dans l'ESPT est la paroxétine. (j)


Notre avis


Sur le fond

Nous regrettons qu'un article dédié à l'efficacité d'une classe de médicaments (les antidépresseurs) cite, à l'appui des affirmations d'efficacité, autant d'études tierces, et n'en citent pratiquement aucun résultat chiffré. Nous relevons certaines interprétations hâtives en allant à la source de ces études.

On est donc en droit de se poser la même question dans l'ESPT que pour tous les troubles anxieux, et de se poser aussi et surtout la question du rapport bénéfice/risque, notamment à côté d'une bonne psychothérapie, que l'auteur recommande à peine, mais que nous recommandons hautement, analyses sérieuses et expérience vécue à l'appui.

Le ton est peu enthousiaste et même "suggère"  - pour employer un verbe très prisé en psychiatrie - une efficacité à peine supérieure à celle du placebo.

On s'étonne que la France ait autorisé la sertraline (Zoloft, Pfizer) en mars 2013 pour cette indication, alors qu'il est commercialisé depuis 2005 pour d'autres indications, donc non indiqué de 2005 à 2013 pour l'ESPT. La décision de 2013 repose de plus sur 6 études peu convaincantes car divergentes entre elles, et toutes fournies par le laboratoire. L'avis de la commission de la "transparence" est, justement, assez opaque.

Il va donc falloir que des bénévoles (nous) cherchent les éléments chiffrés permettant de connaître la réalité du rapport risques / bénéfices de chaque AD, mais surtout des seuls autorisé (pour le moment) dans l'ESPT.

Parmi ces éléments, nous avons aussi une méta-méta-étude de 41 études controlées (c'est à dire une collecte de collectes de résultats d'études visant à établir un avis plus sûr) établie par des personnes tout aussi renommées que le Pr Pelissolo, mais pas par un laboratoire, et qui estime les TCC plus efficaces qu'aucun AD, et ne permet pas de conclure sur l'addition des deux, tout en admettant que, pour les personnes ayant "répondu" favorablement aux AD, leur arrêt est source de rechute (k).

Encore un voyage à la source des "études" : Barabara O. ROTHBAUM est citée dans 2 argumentaires de l'auteur en faveur de la sertraline (Zoloft, Pfizer (31) ) et de la Venlafaxine (Effexor, Pfizer (95) ) études fournies comme par hasard par Pfizer. Nul doute que BO ROTHBAUM, experte internationale de l'ESPT, ait travaillé en collaboration avec Pfizer pour évaluer des produits dans un trouble qu'elle connait parfaitement. Mais elle écrit précisément, avec Edna B. FOE (m) , que "De nombreuses personnes prennent des médicaments pour tenter de soulager leurs ESPT, puis commencent une thérapie. Si vous prenez déjà des médicaments mais que vous souffrez toujours de l'ESPT, il est possible de continuer votre traitement tout au long de l'exposition prolongée car la plupart des traitements ne nuisent pas à la thérapie". Ce qui, on en conviendra, n'est pas franchement une recommandation enthousiaste pour les antidépresseurs.

A vous de juger et ... de décider !    

Neptune


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