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Antidépresseurs et phobies sociales

Par Neptune 
le 07/12/2014



Antidépresseurs et traitement des phobies sociales



Texte intégral extrait du chapitre "Antidépresseurs et traitement des troubles anxieux", recopié et commenté pour cause d'utilité publique.

Par :
Antoine PELISSOLO, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, université Pierre-et-Marie-Curie; service de Psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.  
"Déclare des collaborations scientifiques ou pédagogiques ponctuelles avec les laboratoires Lilly, Eutherapie (b) et Lundbeck"

et

Julien YADAK, Interne, service de Psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
Déclare ne pas avoir de conflit d'intérêt en lien avec le texte publié. (a)

Les renvois numériques par exemple "(1)" renvoient vers les notes bibliographiques de l'article original. Les renvois en couleur, par exemple "(a)", sont nos remarques. Neptune.
Préface

Quelle est le rapport bénéfice / risque des antidépresseurs dans les troubles anxieux, pour chaque trouble ?

Voici la question implicitement posée aux auteurs pour ce chapitre important  - 14 pages, 118 notes bibliographiques - de cet ouvrage. Pour des raisons de lisibilité et d'informatique, nous avons du décomposer ce chapitre en autant d'articles que de troubles anxieux traités.

Le chapitre concerné n'a pas vocation à parler des effets secondaires, ni de neurophysiologie, sujets traités dans d'autres chapitres.

Cet extrait a le mérite d'être très clair, assez pédagogique, ce qui n'est pas courant dans cet ouvrage. Nous complétons parfois ce qui nous semble manquer, et ajoutons de petites notes de lecture.

Cet article ne remplace pas une consultation avec votre médecin, etc.




(a) La déclaration de liens d'intérêts est obligatoire depuis le 22 mai 2013 lors de toute communication écrite ou orale par un professionnel de santé des lors que la communication est liée à ces liens. Lire notre position sur ce sujet. Cet ouvrage a permis à la plupart de ses auteurs de tricher avec cette loi, en déclarant l'absence de conflit, très difficilement vérifiable. Dans votre déclaration d'impôts, vous déclarez vos revenus, et non pas vos fraudes. C'est la même différence...

(b) Euthérapie est une société-écran des laboratoires Servier (même adresse, nom plus présentable depuis le scandale du Médiator).



Introduction




La plupart des antidépresseurs aujourd'hui disponibles sont utilisés depuis environ 10 ans et, pour certains, beaucoup plus. Leurs propriétés antidépressives ont été découvertes de manière fortuite initialement et, par la suite, d'autres effets thérapeutiques ont été observés par les cliniciens chez des patients présentant des co-morbidités. Ce fut le cas en particulier pour l'action anxiolytique des tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), mise en évidence aux États-Unis et en Europe à partir des années 1960.
Il fallut ensuite un temps assez long, parfois plus de 10 ans, pour vérifier que cet effet existait réellement de manière spécifique, c'est-à-dire indépendamment de l'effet antidépresseur. Il faut, en effet, bien distinguer deux cibles différentes : l'anxiété symptomatique d'une part, qui accompagne beaucoup de troubles psychiatriques dont la dépression, et les troubles anxieux (phobies, troubles obsessionnels-compulsifs, etc.) d'autre part, qui constituent des diagnostics à part entière. Nous n'aborderons ici que l'utilisation des antidépresseurs dans ces catégories de troubles anxieux bien identifiés, même s'il existe par ailleurs des données, certes moins nombreuses, sur leurs effets dans les dépressions anxieuses. (e)
(e) La notion de "symptôme anxieux" dans un trouble dépressif, ou de "trouble dépressif anxieux", ne figure pas dans les classifications officielles. Il aurait été utile donc, de la part de ces auteurs, de mieux spécifier ces expressions. Peut être ont-ils voulu parler des symptômes d'auto-dévalorisation et de vision négative de l'avenir, caractéristiques de toutes les formes de dépression, mais qui ne sont pas des symptômes anxieux


Les troubles anxieux sont des pathologies très fréquentes dans l'ensemble de la population. Leur sévérité est variable et leur retentissement peut aller, selon les sujets, d'une gêne modeste à un véritable handicap compromettant gravement l'adaptation sociale et l'équilibre personnel. Dans ces formes sévères générant une souffrance quotidienne et durable, il est bien souvent nécessaire d'avoir recours à un traitement médicamenteux, associé ou non à une prise en charge psychothérapeutique. Il existe alors deux grandes options pharmacologiques : les benzodiazépines (f) qui visent un soulagement rapide mais sans effet prolongé sur la pathologie anxieuse, et les antidépresseurs.

Ces derniers ont, comme dans la dépression, des effets retardés mais susceptibles de supprimer de manière durable les symptômes de la plupart des troubles anxieux chroniques. En effet, ils peuvent être efficaces dans tous les troubles anxieux sévères, en dehors des phobies spécifiques et de l'agoraphobie isolée (sans trouble panique). Mais cette efficacité est variable selon les classes pharmacologiques, et parfois même selon les produits, ce qui justifie un examen spécifique des données existantes et des conduites à tenir pour chaque diagnostic.


(g) Phobie sociale : définition du DSM-IV 

(62) LÉPINE JP, GASQUET I, KOVESS V et al. Prévalence et co-morbidité des troubles psychiatriques dans la population générale française : résultats de l'étude épidémiologique ESMeD/MHEDEA2000/ (ESEMeD). Encéphale, 2005,31 : 182-194.

I. Les phobies sociales




Les phobies sociales (g) sont les seuls troubles phobiques à faire l'objet d'indications de traitements médicamenteux, en particulier par antidépresseurs.

L'agoraphobie ne constitue en effet pas une cible thérapeutique, contrairement au trouble panique, de même que les phobies spécifiques.

Les phobies sociales regroupent des troubles anxieux chroniques définis par une peur marquée et persistante du regard d'autrui, associée à la crainte d'être jugé ou évalué de façon négative dans des situations sociales ou de performance. Comme pour toutes les phobies, ces craintes s'accompagnent de réactions d'anxiété intense lors des confrontations aux situations redoutées et sont souvent à l'origine de conduites d'évitement, complètes ou partielles.

On distingue deux types de phobies sociales :
- une forme généralisée, qui correspond aux patients ayant peur de la majorité des situations sociales ;
- une forme non généralisée, que l'on pourrait appeler aussi « focalisée », dans laquelle le sujet redoute
un nombre limité de situations sociales, par exemple uniquement la peur de parler en public, de s'adresser à des inconnus ou encore d'être observé en écrivant ou en mangeant dans un lieu public par exemple.

La prévalence de la phobie sociale est élevée dans la population générale, entre 4 et 5 % (62), mais seules les formes généralisées et sévères peuvent faire l'objet de traitements antidépresseurs, du fait de leur retentissement fonctionnel et sur la qualité de vie. Les formes focalisées, notamment l'anxiété de performance en public, peuvent relever de prescriptions ponctuelles de bêtabloquants, qui n'ont en revanche pas d'efficacité en prises régulières.

L'évaluation d'un effet thérapeutique dans la phobie sociale s'appuie sur l'échelle d'anxiété sociale de Liebowitz (LSAS), qui explore le niveau d'anxiété et d'évitement du sujet dans vingt-quatre situations sociales différentes.

Jusqu'au développement de l'usage des antidépresseurs ISRS dans l'anxiété, les seuls à avoir été étudiés et validés dans les phobies sociales étaient des IMAO, notamment la phénelzine. A partir de la fin des années 1990, différentes études ont montré l'intérêt d'ISRS comme la paroxétine, puis d'IRSNa comme la venlafaxine, ce qui a réduit l'intérêt porté aux IMAO. Il n'existe pas de données positives concernant les imipraminiques dans cette indication.


(i) Dans toute cette partie, le terme "efficace" est abondamment utilisé, en citant des études, mais en ne reprenant aucun chiffre. Ce qui est de notre point de vue très incomplet, lorsque l'on sait que des médicaments sont autorisés, études sérieuses à l'appui, avec une efficacité à peine supérieure à celle du placebo.

(h) Produits cités dans ce paragraphe :

Antidépresseurs
ISRS
paroxétine : Deroxat (GSK)
fluoxétine : Prozac (Lilly) (*)
sertraline : Zoloft (Pfizer) (**)
escitalopram : Seroplex (Lundbeck)
fluvoxamine : Floxyfral (Abott) (*)

Antidépresseurs anciens
imipramine : Tofranil (Amdipharm) (*)
Iproniazide : Marsilid (Primius) (*)
Phénelzine : Nardil, Nardelzine (Pfizer) (*)
Moclbémide : Mocamine (Biocodex) (*)
Brofaromine : Consonar (Ciba-Geigy) (*)

Antidépresseurs autres
venlafaxine : Effexor (Pfizer)

(*) hors AMM pour la phobie sociale


(**) a en fait une AMM pour la phobie sociale (ou "anxiété sociale", définie comme synonyme par l'ANSM), contrairement à ce qu'affirme l'auteur, mal informé. Il est vrai que Pfizer n'est pas dans sa liste de liens.

Les antidépresseurs non cités ci-dessus n'ont pas
d'autorisation pour la phobie sociale


(4) ALLGULANDER C, MANGANO R, ZHANG J et al. Efficacy of venlafaxine ER in patients with social anxiety disorder : a double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison with paroxétine. Hum Psychopharmacol, 2004,19: 387-396.

(16) BLANCO C, HEIMBERG RG, SCHNEIER FR et al. A placebo-controlled trial of phénelzine, cognitive behavioral group therapy, and their combination for social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry, 2010, 67: 286-295.

(27) DAVIDSON J , YARYURA-TOBIAS J , DUPONT R et al. Fluvoxamine-controlled release formulation for the treatment of generalized social anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol, 2004, 24: 118-125.

(34) DAVIDSON JRT , FOA EB , HUPPERT JD et al. Fluoxétine, comprehensive cognitive behavioral thetapy. and placebo in generalized social phobia. Arch Gen Psychiatry, 2004, 61: 1OO5-I0I3.

(47) HEIMBERG RG, LIEBOWTIZ MR, HOPE DA et al. Cognitive behavioral group therapy vs phénelzine therapy for social phobia : I2-week outcome. Arch Gen Psychiatry, 1998,55: 1133-L141

(52) KASPER S, STEIN DJ, LOFT H , NIL R. Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder : randomized, placebo-controlled, flexible-dosage study. Br J Psychiatry, 2005, 186: 222-226.

(53) KOBAK KA, GREIST JH , JEFFERSON JW, KATZELNICK DJ. Fluoxétine in social phobia : a double-blind, placebo controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol, 2002, 22: 257-262.

(59) LADER M, STENDER K, BURGER V, NIL R. Efficacy and tolerability of escitalopram in 12- and 24-week treatment of social anxiety disorder : randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. Depress Anxiety, 2004, 79:241-248.

(64) LIEBOWITZ MR, DEMARTINIS NA, WEIHS K et al. Efficacy of sertraline in severe generalized social anxiety disorder : results of a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry, 2003, 64: 785-792.

(65) LIEBOWITZ MR, GELENBERG AJ, MUNJACK D. Venlafaxine extended release vs placebo and paroxétine in social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry, 2005, 62 :190-198.


(66) LIEBOWITZ MR, SCHNEIER F, CAMPEAS R et al. Phénelzine vs atenolol in social phobia. A placebocontrolled comparison. Arch Gen Psychiatty, 1992, 49 : 290-300.

(67) LIEBOWITZ MR, STEIN MB, TANCER M et al. A randomized, double-blind, fixed-dose comparison of paroxétine and placebo in the treatment of generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 2002, 63 : 66-74.

(70) LOTT M, GREIST JH, JEFFERSON JW et al. Brofaromine for social phobia : a multicenter, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Psychopharmacol, 1997, 77: 255-260.

(78) MONTGOMERY SA, NIL R, DURR-PAL N et al. A 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled study of escitalopram for the prévention of generalized social anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 2005, 66: 1270-1270.

(83) NOYES R JR, MOROZ G, DAVIDSON JR et al. Moclobémide in social phobia : a controlled dose-response trial. J Clin Psychophaimacol, 1997, 17: 247-254.

(99) STEIN DJ, GAMERON A, AMREIN et al. Moclobémide is effective and well tolerated in the long-term pharmacotherapy
of social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol, 2002, 77: 161-170.

(101) STEIN DJ, KASPER S, ANDERSEN EW, NIL R et al. Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder : analysis of efficacy for différent clinical subgroups and symptom dimensions. Deptess Anxiety, 2004, 20 : 175-181.

(102) STEIN DJ, STEIN MB, PITTS CD et al. Predictors of response to pharmacotherapy in social anxiety disorder : an
analysis of 3 placebo-conttolled paroxétine trials. J Clin Psychiatty, 2002, 63 : 152-155.

(103) STEIN DJ, VERSIANI M, HAÏR T , KUMAR R. Efficacy of paroxetine for relapse prévention in social anxiety disorder : a 24-week study. Arch Gen Psychiatry, 2002, 59: III1-1118.

(105) STEIN MB, LIEBOWTIZ MR, LYDIARD RB et al. Paroxétine treatment of generalized social phobia (social anxiety disorder) : a randomized conrrolled trial. JAMA, 1998,250: 708-713.

(106) STEIN MB, POLLACK MH, BYSTRITSKY A et al. Efficacy of low and higher dose extended-release venlafaxine in generalized social anxiety disorder : a 6-month randomized controlled trial. Psychopharmacology (Berl), 2005, 777: 280-288.

(112) VAN AMERINGEN MA, LANE RM , WALKER JR et al. Sertraline treatment of generalized social phobia : a 20-week, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatty, 2001, 158 : 275-281

(115) VERSIANI M, NARDI AE, MUNDIM FD et al. Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobémide and phénelzine. Bi J Psychiatry, 1992, 161: 353-360.

(117) WAGNER KD , BERARD R, STEIN MB et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of paroxétine in children and adolescents with social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry, 2004, 61 : 1153-1162.


(j) Voir notre article "Efficacité comparée de la TCC par rapport à la pharmacothérapie pour de nombreuses maladies psychiques" dont en particulier les troubles anxieux.

Efficacité des antidépresseurs dans les phobies sociales (i)


ISRS dans les phobies sociales

  • Paroxétine
    L'efficacité de la paroxétine dans la phobie sociale généralisée a été établie comparativement au placebo à court terme (12 semaines), dans deux études multicentriques randomisées en double aveugle à des posologies allant de 20 à 50 mg/j (67, 105). Une étude analysant trois essais comparant la paroxétine au placebo suggère que le meilleur facteur prédictif de réponse est une durée de traitement supérieure à 8 semaines (102).
    Le maintien de l'efficacité de la paroxétine sur 24 semaines a été démontré versus placebo chez des patients initialement répondeurs à 12 semaines de traitement. Le taux de rechute était significativement plus bas dans le groupe paroxétine (103).
    La paroxétine (10 à 50 mg/j) semblerait avoir une efficacité à 16 semaines chez les enfants et adolescents, de 8 à 17 ans, dont la phobie sociale est le principal diagnostic psychiatrique (117), mais cette indication n'est pas reconnue en France par l'AMM.

  • Escitalopram
    Une étude portant sur 839 patients souffrant de phobie sociale généralisée a comparé l'efficacité et la tolérance de trois doses d'escitalopram (5, 10 et 20 mg/j) au placebo et à la paroxérine (20 mg/j) à court (12 semaines) et à long terme (24 semaines) : les trois doses d'escitalopram ainsi que la paroxétine ont prouvé leur efficacité. La différence par rapport au placebo apparaît entre la deuxième ou la quatrième semaine selon la dose d'escitalopram. L'escitalopram (20mg/j) a par ailleurs montré sa supériorité par rapport à la paroxétine (20 mg/j) à la vingt-quatrième semaine d'après les scores de l'échelle de Liebowitz (59). Cette efficacité serait similaire chez les hommes et les femmes, les sujets âgés ou jeunes, chez ceux présentant des symptômes dépressifs ou non et quelles que soient la sévérité, la nature et la chronicité de la phobie sociale (101). Les effets indésirables signalés sous escitalopram seraient proches de ceux signalés sous placebo, avec des fréquences un peu plus élevées concernant les nausées et la fatigue (52).
    Le maintien de l'efficacité de l'escitalopram (10 à 20 mg/j) à 24 semaines a été démontré contre placebo chez des patients initialement répondeurs : le délai de rechute était significativement plus long dans le groupe escitalopram par rapport au groupe placebo (78).

  • Autres ISRS dans les phobies sociales
    La fluvoxamine a montré son efficacité à court terme (12 semaines) contre placebo dans la phobie sociale généralisée pour des posologies de 100 à 300 mg/j (27, 104). Elle ne bénéficie cependant pas d'AMM en France pour cette indication.

    C'est le cas également de la sertraline (**), pour laquelle deux études randomisées comparatives en double aveugle sont en faveur de l'efficacité sur 12 à 20 semaines de traitement, à des posologies s'échelonnant de 50 à 200 mg/j (64, 112).

    Enfin, les études évaluant la fluoxétine conduisent à des résultats variables : une étude en double aveugle portant sur 60 patients n'a pas mis en évidence de supériorité de la fluoxétine (20 à 60 mg/j) par rapport au placebo (53), alors qu'un autre essai serait en faveur d'une efficacité partielle de posologies variant entre 10 à 60 mg/j, malgré une symptomatologie résiduelle (34).


IRSNa dans les phobies sociales


  • Venlafaxine
    La venlafaxine (75 à 225 mg/j) est le seul IRSNa à avoir montré une supériorité par rapport au placebo dans la phobie sociale à court terme ( 12 semaines) (4). Son efficacité et sa tolérance semblent comparables à celles de la paroxétine. Cependant, l'effet clinique semble débuter plus précocement avec la venlafaxine (1 semaine) qu'avec la paroxétine (3 semaines) (4,65). La venlafaxine aurait une efficacité à long terme, sur 28 semaines, aussi bien pour de faibles doses (75 à 150 mg/j) que pour des doses élevées ( 150 à 225 mg/j) dans la phobie sociale généralisée (106).



IMAO dans les phobies sociales

L'iproniazide n'a pas été étudié dans la phobie sociale.

La phénelzine, IMAO non sélectif de référence, mais non commercialisé en France, a prouvé son efficacité contre placebo dans cette indication (47) et a montré sa supériorité par rapport aux bêtabloquants (aténolol) (66). Une étude récente a montré que l'association de la phénelzine à une thérapie comportemenrale de groupe permettait d'obtenir un effet thérapeutique plus large que les deux traitements suivis isolément (16).

Les études évaluant le moclobémide (IMAO-A sélectif et réversible) conduisent à des résultats variables. Deux études sont positives à court et long termes pour des posologies allant de 300 à 600 mg/j (115, 99), alors qu'une autre est négative à court terme pour 900 mg/j (83). Le moclobémide ne bénéficie pas d'AMM en France pour la phobie sociale.

La brofaromine, de la même famille, semblerait efficace dans la phobie sociale, mais n'est pas commercialisée en France (70).

Modalités de prescription




Un traitement antidépresseur au long cours peut se justifier dans les formes généralisées de phobie sociale, en cas de retentissement important dans la vie sociale, personnelle ou professionnelle, ou de souffrance significative (niveau d'anxiété quotidien, attaques de panique, complications dépressives). Le recours à une TCC s'avère toujours essentiel (j), quand cela est possible, mais les indications respectives des deux stratégies thérapeutiques ne sont pas encore bien définies. Dans les formes très sévères ou résistantes, l'association d'une TCC et d'un antidépresseur est justifiée.

Les trois antidépresseurs disposant d'une AMM dans la phobie sociale sont la paroxétine, l'escitalopram et la venlafaxine. Ils peuvent tous les trois êtres choisis en première intention, d'abord aux posologies usuelles dans la dépression. L'amélioration symptomatique peut survenir au cours du premier mois, mais elle peut apparaître plus lentement, l'évaluation des effets étant délicate tant que les situations redoutées n'ont pas été réellement rencontrées dans la vie quotidienne.

On considère qu'une durée de 12 semaines peut être nécessaire pour juger de l'efficacité du traitement.

La posologie peut cependant être augmentée, si besoin, avant ce délai. Bien que les données de la littérature concernant la durée de traitement soient limitées, il est recommandé de poursuivre le traitement au moins 6 à 12 mois après l'obtention d'une rémission.

Un traitement à plus long terme peut être justifié du fait du risque de rechute à l'arrêt du traitement, surtout en l'absence de psychothérapie concomitante.

Comme dans les autres troubles anxieux, une surveillance particulière doit être effectuée pour identifier un risque de virage de l'humeur, ou d'effets secondaires durables risquant de compromettre la bonne observance (prise de poids, effets sexuels, sédation).


Notre avis


Sur le fond

Nous regrettons qu'un article dédié à l'efficacité d'une classe de médicaments (les antidépresseurs) cite, à l'appui des affirmations d'efficacité, autant d'études tierces, et n'en citent presque aucun résultat chiffré. Lorsque l'on sait que les antidépresseurs récents sont réputés être à peine plus efficaces en général que les placebos (à peine 3 points de points de mieux dans le traitement de la dépression, ce que d'autres articles établissent), on est en droit de se poser la même question dans les phobies sociales, et de s'interroger sur le  rapport bénéfice/risque, notamment à côté d'une bonne psychothérapie.

Les recommandations de l'auteur sont équivalentes à celles des experts de la TCC concernant la comparaison d'efficacité à court ou long terme, et selon la gravité. Mais en moins clair, jugez en :
"Il n'existe pas de preuves empiriques concluantes en faveur d'une efficacité supérieure de l'un de ces traitements par rapport aux autres. Il n'existe pas d'argument concluant en faveur d'une efficacité supérieure des traitements combinés par rapport aux monothérapies." (j)

Il va donc falloir que des bénévoles (nous) cherchent les éléments chiffrés permettant de connaître la réalité du rapport risques / bénéfices de chaque AD dans le trouble de la phobie sociale.

Neptune


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