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Antidépresseurs et Trouble d'anxiété généralisée (TAG)

Par Neptune 
le 30/11/2014



Antidépresseurs et traitement du Trouble anxiété généralisée



Texte intégral extrait du chapitre "Antidépresseurs et traitement des troubles anxieux", recopié et commenté pour cause d'utilité publique.

Par :
Antoine PELISSOLO, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, université Pierre-et-Marie-Curie; service de Psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.  
"Déclare des collaborations scientifiques ou pédagogiques ponctuelles avec les laboratoires Lilly, Eutherapie (b) et Lundbeck"

et

Julien YADAK, Interne, service de Psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
Déclare ne pas avoir de conflit d'intérêt en lien avec le texte publié. (a)

Les renvois numériques par exemple "(1)" renvoient vers les notes bibliographiques de l'article original. Les renvois en couleur, par exemple "(a)", sont nos remarques. Neptune.
Préface

Quelle est le rapport bénéfice / risque des antidépresseurs dans les troubles anxieux, pour chaque trouble ?

Voici la question implicitement posée aux auteurs pour ce chapitre important  - 14 pages, 118 notes bibliographiques - de cet ouvrage. Pour des raisons de lisibilité et d'informatique, nous avons du décomposer ce chapitre en autant d'articles que de troubles anxieux traités.

Le chapitre concerné n'a pas vocation à parler des effets secondaires, ni de neurophysiologie, sujets traités dans d'autres chapitres.

Cet extrait a le mérite d'être très clair, assez pédagogique, ce qui n'est pas courant dans cet ouvrage. Nous complétons parfois ce qui nous semble manquer, et ajoutons de petites notes de lecture.

Cet article ne remplace pas une consultation avec votre médecin, etc.




(a) La déclaration de liens d'intérêts est obligatoire depuis le 22 mai 2013 lors de toute communication écrite ou orale par un professionnel de santé des lors que la communication est liée à ces liens. Lire notre position sur ce sujet. Cet ouvrage a permis à la plupart de ses auteurs de tricher avec cette loi, en déclarant l'absence de conflit, très difficilement vérifiable. Dans votre déclaration d'impôts, vous déclarez vos revenus, et non pas vos fraudes. C'est la même différence...

(b) Euthérapie est une société-écran des laboratoires Servier (même adresse, nom plus présentable depuis le scandale du Médiator).



Introduction




La plupart des antidépresseurs aujourd'hui disponibles sont utilisés depuis environ 10 ans et, pour certains, beaucoup plus. Leurs propriétés antidépressives ont été découvertes de manière fortuite initialement et, par la suite, d'autres effets thérapeutiques ont été observés par les cliniciens chez des patients présentant des co-morbidités. Ce fut le cas en particulier pour l'action anxiolytique des tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), mise en évidence aux États-Unis et en Europe à partir des années 1960.
Il fallut ensuite un temps assez long, parfois plus de 10 ans, pour vérifier que cet effet existait réellement de manière spécifique, c'est-à-dire indépendamment de l'effet antidépresseur. Il faut, en effet, bien distinguer deux cibles différentes : l'anxiété symptomatique d'une part, qui accompagne beaucoup de troubles psychiatriques dont la dépression, et les troubles anxieux (phobies, troubles obsessionnels-compulsifs, etc.) d'autre part, qui constituent des diagnostics à part entière. Nous n'aborderons ici que l'utilisation des antidépresseurs dans ces catégories de troubles anxieux bien identifiés, même s'il existe par ailleurs des données, certes moins nombreuses, sur leurs effets dans les dépressions anxieuses. (e)
(e) La notion de "symptôme anxieux" dans un trouble dépressif, ou de "trouble dépressif anxieux", ne figure pas dans les classifications officielles. Il aurait été utile donc, de la part de ces auteurs, de mieux spécifier ces expressions. Peut être ont-ils voulu parler des symptômes d'auto-dévalorisation et de vision négative de l'avenir, caractéristiques de toutes les formes de dépression, mais qui ne sont pas des symptômes anxieux


Les troubles anxieux sont des pathologies très fréquentes dans l'ensemble de la population. Leur sévérité est variable et leur retentissement peut aller, selon les sujets, d'une gêne modeste à un véritable handicap compromettant gravement l'adaptation sociale et l'équilibre personnel. Dans ces formes sévères générant une souffrance quotidienne et durable, il est bien souvent nécessaire d'avoir recours à un traitement médicamenteux, associé ou non à une prise en charge psychothérapeutique. Il existe alors deux grandes options pharmacologiques : les benzodiazépines (f) qui visent un soulagement rapide mais sans effet prolongé sur la pathologie anxieuse, et les antidépresseurs.

Ces derniers ont, comme dans la dépression, des effets retardés mais susceptibles de supprimer de manière durable les symptômes de la plupart des troubles anxieux chroniques. En effet, ils peuvent être efficaces dans tous les troubles anxieux sévères, en dehors des phobies spécifiques et de l'agoraphobie isolée (sans trouble panique). Mais cette efficacité est variable selon les classes pharmacologiques, et parfois même selon les produits, ce qui justifie un examen spécifique des données existantes et des conduites à tenir pour chaque diagnostic.


(g) Trouble Anxiété généralisée : définition DSM-IV  

(58) KUPFER DJ, HORNER MS, BRENT DA et al. Oxford American handbook of psychiatry, Pittsburg, Oxford University Press, 2008, 1 206 pages.

(62) LÉPINE JP, GASQUET I, KOVESS V et al. Prévalence et co-morbidité des troubles psychiatriques dans la population générale française : résultats de l'étude épidémiologique ESMeD/MHEDEA2000/ (ESEMeD). Encéphale, 2005,31 : 182-194.

I. Trouble anxiété généralisée (TAG)




Le trouble anxieux généralisé (g) est caractérisé par une anxiété et des inquiétudes disproportionnées, envahissantes et incontrôlables, pendant au moins 6 mois, accompagnées des signes de tension physiques (tension musculaire, troubles du sommeil, douleurs) et psychiques (trouble de la concentration, fatigabilité par excès de vigilance, irritabilité). Les domaines les plus souvent concernés par les inquiétudes sont la santé, le travail, les risques d'accident, les problèmes familiaux ou relationnels.

La prévalence du TAG sur la vie entière est plus élevée chez la femme (7 %) que chez l'homme (4,8 %) (62). Son apparition est en général progressive, dans la majorité des cas entre 35 et 45 ans, mais le plus souvent chez des sujets signalant un « tempérament anxieux » préalable (58). L'évolution est chronique sur des années, mais souvent fluctuante avec des phases d'aggravation de quelques jours à quelques semaines. Le TAG est le trouble anxieux le plus fréquent chez le sujet âgé.

Le risque de complications et de co-morbidités est important : chez les patients souffrant de TAG, une autre affection psychiatrique est observée dans 90 % des cas (58), principalement une dépression, mais aussi d'autres troubles anxieux ou un abus/dépendance de substance. Le TAG peut avoir un retentissement socioprofessionnel important et entraîner une altération significative de la qualité de vie. L'outil le plus utilisé pour évaluer l'efficacité du traitement tant sur le plan des signes physiques que des signes psychiques est l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A).


(i) Dans toute cette partie, le terme "efficace" est abondamment utilisé, en citant des études, mais en ne reprenant aucun chiffre, sauf pour la paroxétine dans la prévention des rechutes (Deroxat, GSK).

Ce qui est de notre point de vue très incomplet, lorsque l'on sait que des médicaments sont autorisés, études sérieuses à l'appui, avec une efficacité à peine supérieure à celle du placebo.

(h) Produits cités dans ce paragraphe :

Antidépresseurs
ISRS
paroxétine : Deroxat (GSK)
sertraline : Zoloft (Pfizer) (*)
escitalopram : Seroplex (Lundbeck)

Antidépresseurs anciens
imipramine : Tofranil (Amdipharm) (*)

Antidépresseurs autres
venlafaxine : Effexor (Pfizer) (*)
duloxétine : Cymbalta (Lilly)

(*) hors AMM pour le TAG


Les antidépresseurs non cités ci-dessus n'ont pas
d'autorisation pour le TAG



(2) ALLGULANDER C, DAHL AA, AUSTIN C et al. Efficacy of sertraline in a 12-week trial for generalized anxiety disorder. AmJ Psychiatry, 2004, 161 : 1642-1649.

(3) ALLGULANDER C, FLOREA I, HUUSOM AK. Prévention of relapse in generalized anxiety disorder by escitalopram
treatment. Int J Neuropsychopharmacol, 2006, 9 : 495-505.

(5) ALLGULANDER C, NUTT D, DETKE M et al. A non-inferiority comparison of duloxétine and venlafaxine in the treatment of adult patients with generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol, 2008, 22 : 417-425.

(15) BIELSKI RJ, BOSE A, CHANG CC . A double-blind comparison of escitalopram and paroxérine in the long-term
treatment of generalized anxiety disorder. Ann Clin Psychiatry, 2005, 77:65-69.

(19) BOSE A, KOROTZER A, GOMMOL C, LI D . Randomized placebo-controlled trial of escitalopram and venlafaxine
XR in the treatment of generalized anxiety disorder. Depress Anxiety, 2008,25: 854-861.

(20) BOYER P, MAHÉ V, HACKETT D. Social adjustment in generalized anxiety disotder : a long-term placebo-controlled study of venlafaxine extended release. Eur Psychiatry, 2004, 19: 272-279.

(24) DAVIDSON J , ALLGULANDER G, POLLACK MH et al. Efficacy and tolerability of duloxétine in elderly patients with generalized anxiety disorder : a pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Hum Psychopharmacol, 2008, 23 : 519-526.

(28) DAVIDSON JR, BOSE A, WANG Q. Safety and efficacy of escitalopram in the long-term treacment of generalized
anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 2005, 66 : 1441-1446.

(30) DAVIDSON JR, DUPONT RL , HEDGES D , HASKINS JT. Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 1999, 60: 528-535.

(33) DAVIDSON JR, WITTCHEN HU, LLORCA PM et al. Duloxétine treatment for relapse prévention in adults with generalized anxiety disorder : a double-blind placebo-controlled rrial. Eur Neuropsychopharmacol, 2008, 18 : 673-681.

(43) GELENBERG AJ, LYDIARD R B , RUDOLPH RL et al. Efficacy of venlafaxine extended-release capsules in non
depressed outpacients with generalized anxiety disorder : a 6-month randomized controlled trial. JAMA, 2000, 283 : 3082-3088.

(44) GOODMAN W K , BOSE A, WANG Q. Treatment of generalized anxiety disorder with escitalopram : pooled results
from double-blind, placebo-controlled trials. J Affect Disord, 2005, S7: 161-167.

(51) KAPCZINSKI F, LIMA MS, SOUZA JS, SCHMITT R. Antidepressants for generalized anxiety disorder. Cochrane Database Syst Rev, 2003 : CD003592.

(54) KOPONEN H , ALLGULANDER C, ERICKSON J et al. Efficacy of duloxétine fot the treatment of general anxiety disorder : implications fot the primary care physicians. Prim care companion. J Clin Psychiatry, 2007, 9: 100-107.

(89) POLLACK MH, ZANINELLI R, GODDARD A et al. Paroxétine in the treatment of generalized anxiety disorder : results of a placebo-controlled, flexible-dosage trial. J Clin Psychiatty, 2001, 62 : 350-357.

(92) RiCKELS K, POLLACK MH, SHEEHAN DV, HASKINS JT. Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed
outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiarry, 2000, 157: 968-974.

(93) RICKELS K, ZANINELLI R, MCCAFFERTY JP et al. Paroxétine in the treatment of generalized anxiety disorder : a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry, 2003, 160: 749-756.

(94) ROCCA P, FONZO V , SCOTTA M et al. Paroxétine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta
Psychiatr Scand, 1997, 95: 444-450.

(107) STOCCHI F, NORDERA G, JOKINEN RH et al. Efficacy and tolerability of paroxétine fot the long-term treatment
of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry, 2003, 64 : 250-258.

Efficacité des antidépresseurs dans  le Trouble anxieux généralisé (i)


ISRS dans le TAG

  • Paroxétine
    Une méta-analyse Cochrane a établi l'efficacité de la paroxétine par rapport au placebo (51). Dans deux études comparatives randomisées en double aveugle portant sur des sujets souffrant de TAG sans co-morbidité associée, la paroxétine a permis une diminution significative à 8 semaines du score HAM-A comparé au placebo, pour des posologies allant de 20 à 50 mg (89, 93). Dans l'une des deux études, la posologie de 20 mg/j s'est avérée aussi efficace que la posologie de 40 mg/j (93). L'efficacité de la paroxétine (20 mg/j) semble comparable à celle de l'imipramine (75 +16 mg/j) dans le TAG à court terme (8 semaines) (94). Cette efficacité dans le TAG semblerait se maintenir à long terme : dans une première étude, chez des patients répondeurs après 8 semaines de traitement par paroxétine (20 à 50 mg/j), la poursuite du traitement est associée à un plus faible risque de rechute et à un taux de rémission deux fois plus élevé comparé au groupe placebo (107). Dans une seconde étude, un traitement par paroxétine (20 à 50 mg/j) sur une durée de 24 semaines diminue significativement les scores HAM-A comparativement au groupe placebo (15).

  • Escitalopram
    Plusieurs essais ont montré l'efficacité de l'escitalopram (10 à 20 mg/j) dans le TAG pour des traitements d'attaque sur 8 semaines (44). Les cinq effets indésirables signalés chez plus de 5 % des patients et au moins deux fois plus que sous placebo étaient les nausées, les troubles de l'éjaculation, l'insomnie, la fatigue et l'anorgasmie (44). En termes d'efficacité à court terme (8 semaines), l'escitalopram (10 à 20 mg/j) ne s'est pas révélé significativement différent de la venlafaxine (75 à 225 mg/j), mais semble être aussi bien toléré que le placebo contrairement à la venlafaxine (19).

    Chez des patients répondeurs après 8 semaines de traitement chez qui l'escitalopram était poursuivi pendant 24 semaines à dose flexible (10 à 20 mg/j), l'amélioration s'est maintenue dans le temps et a même continué à s'accentuer, avec un score final à l'échelle d'Hamilton diminué d'environ cinq points en moyenne (28). Une autre étude sur 24 semaines a aussi montré une stabilité durable de  l'amélioration obtenue sous escitalopram 10-20 mg/j sur le TAG, avec une efficacité comparable à celle de la paroxétine (20-50 mg/j) et un profil de tolérance similaire ou meilleur sur plusieurs dimensions (15). Dans une étude contrôlée de prévention des rechutes sur une période allant jusqu'à 76 semaines chez des patients initialement répondeurs à 12 semaines de traitement, le délai de rechute dans le groupe l'escitalopram (20 mg/j) était significativement plus long par rapport au groupe placebo (3).

  • Sertraline
    La sertraline (50 à 150 mg/j) serait efficace à 12 semaines comparée au placebo dans le TAG (2), mais elle ne dispose pas d'AMM dans cette indication.


IRSNa

  • Venlafaxine
    Une méta-analyse Cochrane a établi l'efficacité de la venlafaxine comparativement au placebo (51). Cette efficacité à des posologies de 75 à 225 mg/j a été mise en évidence à court (8 semaines) (30, 92) et à long terme (24 semaines) (43), chez des patients souffrant de TAG sans co-morbidité. La venlafaxine aurait un effet positif à court (8 semaines) et à long terme (24 semaines) sur la dimension du fonctionnement social chez les patients souffrant de TAG (20).

  • Duloxétine
    Dans une étude comparative randomisée multicentrique, la duloxétine (60 à 120 mg/j) a permis une diminution significative des scores de l'échelle HAM-A comparée au groupe placebo chez des patients souffrant de TAG après 9 semaines de traitement, avec un effet aussi bien sur les symptômes psychiques que physiques (54). Cette efficacité semble se confirmer après 26 semaines de traitement et permettrait de diminuer le risque de rechute à long terme (33). Les effets secondaires les plus souvent décrits sont les nausées, les sensations vertigineuses et la somnolence. Une analyse poolée de trois études comparatives randomisées en double aveugle est en faveur d'une efficacité chez les sujets de plus de 65 ans (24). Dans une étude comparative de non-infériorité, la duloxétine (60 à 120 mg/j) ne s'est pas révélée significativement différente de la venlafaxine (75 à 225 mg/j) dans le traitement du TAG (5).

    Il faut noter que la duloxétine fait l'objet d'une AMM en France dans le TAG, mais n'est pas remboursée dans cette indication.


Imipraminiques

Une méta-analyse Cochrane a établi l'efficacité de l'imipramine contre placebo (51), mais elle n'est cependant pas indiquée dans le TAG en France sur la base de l'AMM.


Modalités de prescription




Le traitement du TAG nécessite une évaluation assez fine du diagnostic et de la personnalité du patient, et différentes stratégies thérapeutiques peuvent être envisagées. S'agissant d'un trouble souvent chronique et relativement sensible aux éléments de l'environnement (stress, liens sociaux, événements, etc.), une approche psychologique est toujours indispensable.
Celle-ci comporte des éléments de psycho-éducation : comment limiter les stress, les gérer, réduire les toxiques (alcool, tabac, caféine, etc.), réguler ses émotions et son sommeil, etc.

Dans certains cas, des psychothérapies structurées peuvent être la meilleure solution, notamment les TCC (j), du fait d'un effet à long terme probable et pour limiter les effets secondaires des médicaments.

Ceux-ci s'avèrent cependant nécessaire en cas de TAG sévère et résistant, altérant notablement la qualité de vie ou l'adaptation sociale des patients. Il existe alors deux stratégies différentes et complémentaires : les benzodiazépines, à prescrire uniquement sur des durées brèves, et donc dans des phases aiguës de la maladie (quelques jours ou quelques semaines au maximum, du fait des risques de dépendance), et les antidépresseurs, qui peuvent contrôler le trouble à long terme. Compte tenu de l'équivalence globale d'efficacité des traitements antidépresseurs dans le TAG, le choix de la molécule peut tenir de facteurs individuels (antécédents de sensibilité aux effets secondaires et de réponse thérapeutique) et se porter sur les ISRS indiqués (paroxétine, escitalopram) ou sur la venlafaxine.

Le traitement est instauré de manière progressive, en informant le patient de la possibilité d'une recrudescence anxieuse (même si ce phénomène s'observe plus dans le trouble panique que dans le TAG), d'agitation ou de trouble du sommeil les premiers jours, avant d'observer les premiers effets anxiolytiques à partir de la première semaine ou plus. Il doit être poursuivi au moins 12 semaines avant de conclure à une inefficacité. Chez les patients de moins de 30 ans, il est recommandé d'accentuer la surveillance du risque d'idées suicidaires. Le traitement sera au minimum un an après la rémission du fait du risque élevé de rechute à l'arrêt (82), et un essai de réduction progressive des doses puis d'arrêt pourra ensuite être réalisé de manière pragmatique. Un traitement par séquences de quelques mois, dans les phases d'accentuation du trouble, peut s'envisager, un peu sur le même modèle que le traitement des dépressions récurrentes. Une attention particulière doit être portée aux effets secondaires susceptibles de persister à long terme et de réduire l'observance du traitement, à savoir les prises de poids et les effets sexuels.


Notre avis


Sur le fond

Nous regrettons qu'un article dédié à l'efficacité d'une classe de médicaments (les antidépresseurs) cite, à l'appui des affirmations d'efficacité, autant d'études tierces, et n'en citent presque aucun résultat chiffré. Lorsque l'on sait que les antidépresseurs récents sont réputés être à peine plus efficaces en général que les placebos (à peine 3 points de points de mieux dans le traitement de la dépression, ce que d'autres articles établissent), on est en droit de se poser la même question dans le  trouble anxiété généralisée, et de s'interroger sur le rapport bénéfice/risque, notamment à côté d'une bonne psychothérapie.

D'autres experts, eux, sont plus clairs sur cette comparaison, pour le TAG : "La TCC et la pharmacothérapie (antidépresseurs de type SSRI, benzodiazépines, buspirone) sont efficaces à court terme ; il ne semble pas y avoir de différence significative entre l'efficacité de la TCC et celle de la pharmacothérapie ; il n'existe pas d'arguments concluants quant à une efficacité supérieure des traitements combinés par rapport aux monothérapies ni à court ni à long terme" (j)

Il va donc falloir que des bénévoles (nous) cherchent les éléments chiffrés permettant de connaître la réalité du rapport risques / bénéfices de chaque AD dans le trouble anxiété généralisée.

Neptune


Neptune

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