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Les benzodiazépines : indications, liste, fonctionnement, avis officiels

Par Neptune 
le 19/03/2014

Chapitre I - Les benzodiazépines : que sont-elles, à quoi servent-elles, comment fonctionnent-elles ?



Source : Méthode Ashton, adaptée et actualisée par Neptune. Dernière mise à jour : 28 novembre 2014


Sommaire



1. Les effets thérapeutiques des benzodiazépines (ou "indications")




Sans considérer leur concentration, la vitesse d'élimination ou la durée des effets, les actions sur l'organisme sont virtuellement les mêmes pour toutes les benzodiazépines. Ceci est vrai peu importe si elles sont commercialisées en tant qu'anxiolytiques, hypnotiques ou anticonvulsifs. Toutes les benzodiazépines provoquent cinq réactions importantes qui sont utilisées en thérapie : anxiolytique, hypnotique, décontraction musculaire, anticonvulsive et amnésique (provoquer intentionnellement un trouble de mémoire).

Tableau 2. Actions thérapeutiques des benzodiazépines


ActionUsage clinique
Anxiolytique - soulage l'anxiétéCrises d'anxiété et de panique, phobies
Hypnotique - provoque le sommeilInsomnie
Myorelaxant - relaxe les musclesSpasmes musculaires, désordres spasmodiques
Anticonvulsif - arrête les crises et les convulsions- Crises dues à l'empoisonnement par la drogue.
- Certaines formes d'épilepsie.
Amnésie - permet d'éliminer les souvenirs à court termePrémédication pour les opérations, sédation
pour procédures chirurgicales mineures

Autres usages cliniques utilisant des effets combinés


Désintoxication à l'alcool

Psychose aiguë avec hyperexcitabilité et agressivité (utilisation ponctuelle)

Etat de catatonie (utilisation ponctuelle : voir notre article "Catatonie : définition et traitement")
 
Ces effets des différentes benzodiazépines à des degrés d'intensité légèrement variés, offrent à ce médicament des propriétés médicinales utiles. Peu de médicaments peuvent leur faire concurrence en ce qui concerne l'efficacité, la rapidité d'action et le faible coefficient de toxicité à court terme.

Si utilisées à court terme, les benzodiazépines peuvent être précieuses et parfois même être un moyen de sauver des vies dans une liste variée de situations cliniques, comme indiqué dans le Tableau 2.

Presque tous les désavantages des benzodiazépines proviennent de leur utilisation sur une période prolongée, c'est-à-dire une utilisation régulière supérieure à plusieurs semaines.

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2. Avis officiels des agences gouvernementales sur les benzodiazépines





En 1988, le Committee on Safety of Medicines de la Grande-Bretagne recommandait l'usage des benzodiazépines que pour une courte durée, soit de 2 à 4 semaines seulement.

En France, le ministère de la santé, par l'ANSM, après avoir attendu 2007 pour recommander officiellement le sevrage des benzodiazépines chez les sujets de plus de 60 ans, attendra encore septembre 2012 pour lancer une campagne d'information sur le "mésusage des benzodiazépines" :
http://www.sante.gouv.fr/des-mesures-contre-le-mesusage-des-benzodiazepines.html
Pour les anxiolytiques : "La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie. Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l'état du patient.".
Pour les hypnotiques (somnifères) : "Le traitement doit être aussi bref que possible, de quelques jours à 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie". Malgré cela, des dizaines milliers de personnes sont rendues dépendantes par trop de médecins et de psychiatres, les doses augmentent inexorablement avec le temps du fait de la tolérance, jusqu'à des situations critiques voire létales, et les benzodiazépines sont devenues un problème de santé publique majeur.

En juillet 2014, l'ANSM établit une statistique encore affligeante de la consommation de benzodiazépines en France en 2013, et recommande purement et simplement leur déremboursement (de 65 % à 15 %). Cette recommandation a été mise en pratique ce 1er décembre 2014 pour les hypnotiques. Depuis cette annonce, la consommation des benzodiazépines est en chute libre, avec en corrolaire des histoires dramatiques de sevrage brutal.

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3. Liste des benzodiazépines




Nous nous limitons ici aux médicaments autorisés en France. Pour la Suisse, la Belgique, le Canada, les pays francophones d'Afrique, ces mêmes molécules sont parfois commercialisées sous des noms différents.
Enfin, il existe d'autres molécules, qui ne sont pas ou plus autorisées en France, et ne figurant donc pas dans ce tableau (Flunitrazépam, Flurazépam, Halazépam, Kétazolam, Médazépam, Quazépam, Zaleplon). Ce sont pour la plupart les molécules les plus dangereuses, qu'il a été sage d'interdire en France, pays où les usagers et médecins prennent trop de libertés par rapport aux lois et recommandations.

Tableau 1 - Liste des benzodiazépines
MoléculeNom
commercial
en France
à l'étranger
But
commercial1
Durée
maximale
de
prescription2
Demi-vie 3Nombre de mg
équivalent à
10 mg de
diazépam
(Valium) 4
Plus petite
dose
possible5
Sevrage direct
sans
substitution
possible
Oui/Non
AlprazolamXanaxanxiolytique2 à 3 mois6 à 12
heures
0,5 mg0,125 mgNon
BromazépamLexomil
Quietiline
Bromazepam
Anxiocalm
Docbromaze
Kelalexan
Lectopam
Lexotan

anxiolytique2 à 3 mois10 à 20
heures
5 à 6 mg1,5 mgNon
ChlordiazépoxideLibrax
Librium
Alibrax
anxiolytique2 à 3 mois5 à 30
heures
[36 à 200
heures]
25 mg2,5 mgOui
ClobazamUrbanyl
Frisium
Clopax
Clarmyl
anxiolytique,
anticonvulsif
2 à 3 mois12 à 60
heures
20 mg5 mgNon
ClonazépamRivotril
Klonopin
anticonvulsif
(indication
anxiolytique
interdite en
France)
2 à 3 mois18 à 50
heures
0,5 mg0,5 mg (cachet)
0,1 mg (1 goutte)
Non
Oui en France :
en gouttes
ClorazépateTranxène
Tranxilium
Dikalii
Clorazepas

anxiolytique2 à 3 mois[36 à 200
heures]
15 mg5 mgNon
DiazépamValium
Novazam
anxiolytique2 à 3 mois20 à 100
heures
[36 à 200
heures]
10 mg1 mg
(3 gouttes)
Oui
EstazolamNuctalon
Prosom
hypnotique1 mois10 à 24
heures
1 à 2 mg2mgNon
LoprazolamDormonoct
Havlane
hypnotique1 mois6 à 12
heures
1 à 2 mg0,5 mgNon
LorazépamTémesta
Ativan
Mylan
Apo-Lorazepam
Serenase
anxiolytique2 à 3 mois10 à 20
heures
1 mg1 mgNon
LormétazépamNoctamide
Noctamid
hypnotique1 mois10 à 12
heures
1 à 2 mg0,5 mgNon
NitrazépamMogadonhypnotique1 mois15 à 38
heures
10 mg5 mgNon
NordazépamNordaz
Calmday
anxiolytique2 à 3 mois36 à 200
heures
10 mg3,75 mgNon
OxazépamSeresta
Serax
Serenid
Serepax
Sigacalm
anxiolytique2 à 3 mois4 à 15
heures
20 mg10mgNon
PrazépamLysanxia
Centrax
anxiolytique2 à 3 mois[36 à 200
heures]
10 à 20 mg1mg
(2 gouttes)
Oui
TémazépamNormison
Restoril
Euhypnos
Levanxol
Apo-temazepam
Planum
hypnotique1 mois8 à 22
heures
20 mg10 mgNon
Triazolam
Halcion
(retiré de
la vente
en France
en 2014)
hypnotique1 mois2 heures0,5 mg0,125 mgNon
Substances
assimilées6
ZolpidemStilnox
Ambien
Stilnoct
hypnotique1 mois2 heures20 mg5 mgNon
ZopicloneImovane
Zimovane
hypnotique1 mois5 à 6
heures
15 mg3,75 mgNon

(1) But commercial
: bien que toutes les benzodiazépines aient des effets similaires, elles sont habituellement commercialisées en tant que: anxiolytiques, hypnotiques ou anticonvulsifs.

(2)
Durée maximale de prescription : au delà, une dépendance s'installe ;  l'effet thérapeutique est moindre pour la même quantité, et peut même devenir nul.  (Source: Ministère de la santé, France, 2013). A noter que les durées maximales sont inférieures en Grande Bretagne : 4 à 8 semaines pour les anxiolytiques. 

(3) Demi-vie : Le temps requis pour la concentration sanguine à réduire de moitié sa valeur optimale après l'usage d'une seule dose. La demi-vie d'un métabolite actif est indiquée entre les [crochets]. Ce temps peut varier considérablement entre les individus.

(4) Equivalences : elles ne sont pas en accord avec celles que certains auteurs ont utilisées mais sont fermement basées sur une expérience clinique effectuée au cours d'un changement au diazépam (Valium) au tout début des programmes de sevrage.
Un outil de conversion directe recense plus de molécules : http://www.benzodocs.com/converter.php?act=convert

Ces équivalences sont importantes pour permettre, comme on le détaillera par la suite, la substitution progressive d'un médicament par un autre, dans le cadre du sevrage. En effet, la substitution est nécessaire lorsque le médicament pris n'est pas conditionné en gouttes, et donc qu'on ne peut pas réduire la quantité prise de 5 % ou de 10 %. La méthode de sevrage commencera alors par une substitution progressive, un palier dit "de confort", et le sevrage progressif proprement dit.

(5) Plus petite dose possible
: obtenue en coupant le plus petit comprimé, lorsque c'est possible (sécable). Lorsque le médicament est délivré en gouttes, la plus petite dose est infime. La plus petite dose permet de savoir si l'on peut ou non, se sevrer directement du médicament, car les diminutions doivent être minimes (5 à 10% toutes les semaines ou quinzaines selon le cas).

(6)
Ces médicaments sont de composition chimique différente des benzodiazépines mais ont les mêmes effets sur l'organisme et agissent selon les mêmes mécanismes.

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4. Caractéristiques et fonctionnement des benzodiazépines





Puissance variable des benzodiazépines, équivalence pour la substitution


Il existe un grand nombre de benzodiazépines (Tableau 1). De plus il existe des différences importantes en ce qui concerne leur puissance si bien que les doses équivalentes varient jusqu'à 20 fois. Par exemple, 0,5 milligramme (mg) d'alprazolam (Xanax) équivaut approximativement à 10 mg de diazépam (Valium). Ainsi, une personne absorbant 6mg d'alprazolam quotidiennement, une dose communément prescrite aux États-Unis, prend, en réalité, l'équivalence d'environ 120 mg de diazépam (Valium), ce qui represente une dose très élevée. Ces différences de dosage ne reçoivent pas toujours l'accord des médecins quant à leurs équivalences indiquées, même certains les réduisent de beaucoup. Néanmoins, les personnes qui prennent des benzodiazépines puissantes telles que l'alprazolam, le lorazépam (Ativan, Témesta) ou le clonazépam (Rivotril, Klonopin) semblent avoir besoin d'utiliser des doses plus élevées lors de leur sevrage. Cette différence en dosage est importante lorsqu'on passe d'une benzodiazépine à une autre, comme par exemple, en transférant au diazépam en période de sevrage, comme décrit dans le chapitre suivant.

Pour certains médicaments, le tableau ne donne qu'une fourchette d'équivalence, par manque de données cliniques suffisamment précises. Par exemple, 10 mg de prazepam (Lysanxia) correspondent à "10 à 20" mg de diazepam. Si l'on souhaite substituer, on considère, dans les textes écrits après la publication de la méthode Ashton, qu'il faut prendre une "moyenne" de 15 mg. Nous préconisons plutôt de substituer pour la plus petite quantité des deux (10 mg de diazepam dans notre exemple), de faire un palier de 3 à 7 jours pour évaluer son "confort", et si des symptômes de sevrage surviennent, alors augmenter pour la quantité intermédiaire (15 mg de diazepam dans notre exemple), refaire un palier, et passer éventuellement à la quantité haute (20mg de diazepam dans notre exemple) si les symptômes de sevrage persistent encore 3 à 7 jours plus tard.    
Le cas du prazepam ne pose toutefois en principe pas de problème (en France), car il est commercialisé en gouttes et n'a donc pas besoin d'être substitué.

La vitesse d'élimination


Les benzodiazépines diffèrent de façon marquée par la vitesse à laquelle elles sont métabolisées par le foie et éliminées dans l'urine (Tableau 1). Par exemple, la "demi-vie" (soit le temps pris à la concentration sanguine pour arriver à la moitié de sa valeur initiale avec une seule dose) du triazolam (Halcion) n'est que de 2 à 5 heures, tandis que la demi-vie du diazépam varie de 20 à 100 heures et que celle d'un métabolite actif de diazépam (desméthyldiazépam) varie de 36 à 200 heures. Ce qui signifie que la moitié des produits actifs du diazépam restent présents dans les vaisseaux sanguins pendant 200 heures après la consommation d'une dose unique.

Manifestement, avec un accroissement de doses quotidiennes répétées, il peut se produire une accumulation et un taux de concentration élevé dans l'organisme (surtout dans les tissus gras). Comme l'indique le Tableau 1, il existe une variation considérable entre les individus en ce qui concerne la vitesse à laquelle ils métabolisent les benzodiazépines.

La durée de son effet


La vitesse d'élimination d'une benzodiazépine est évidemment importante dans la détermination de la durée de son effet. Cependant, la durée de son efficacité apparente est en principe considérablement moins longue que sa demi-vie. Avec la plupart des benzodiazépines, les effets perceptibles disparaissent en général au bout de quelques heures. Néanmoins certaines benzodiazépines sont présentes dans l'organisme tant et aussi longtemps que leur demi-vie alors elles continuent d'exercer des effets subtils sur une longue période. Ces effets peuvent devenir évidents pendant la continuité de leur utilisation ou peuvent apparaître comme des symptômes de sevrage si le dosage est réduit ou à l'arrêt complet de l'absorption de la benzodiazépine.

Quiconque éprouvant des difficultés à cesser l'absorption des benzodiazépines sera conscient que les benzodiazépines exercent un effet puissant sur les facultés mentales et physiques en plus des actions thérapeutiques. En fait, les benzodiazépines influencent directement ou indirectement presque tous les aspects de la fonction du cerveau. Pour ceux qui seraient intéressés à en connaître le processus, une courte explication suit, sur les mécanismes démontrant la capacité des benzodiazépines à produire un si large éventail d'effets nocifs.

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Les mécanismes d'action


Toutes les benzodiazépines agissent en facilitant les actions d'une substance chimique naturelle, le GABA (acide gamma-aminobutyrique). Le GABA est un neurotransmetteur, un agent qui transmet les messages issus d'une cellule du cerveau (le neurone) à une autre. Le message transmis par le GABA est un message inhibiteur: il permet aux neurones qu'il contacte d'en ralentir ou d'en arrêter l'émission. Étant donné que 40 % des millions de neurones situés dans le cerveau sont sensibles au GABA, cela signifie que le GABA exerce en général une influence apaisante sur le cerveau. Il est en quelque sorte comme l'hypnotiseur et le tranquillisant naturel du corps humain. L'action naturelle du GABA est augmentée par les benzodiazépines qui exercent en retour une influence inhibitrice supplémentaire (souvent excessive) sur les neurones.

Fig. 1. Diagramme du mécanisme de l'action du transmetteur naturel GABA sur les cellules nerveuses (neurones) du cerveau.
Diagramme benzodiazépines - Neptune
Figure 1


[1,2] Impulsion nerveuse causant la libération du GABA des sites d'accumulation sur le neurone 1.
[3] GABA libéré dans les espaces entre les neurones.
[4] GABA réagit avec les récepteurs sur le neurone 2; la réaction permet aux ions chlorures (Cl-) de pénétrer le neurone.
[5] Cet effet déclenche des progrès avancés de l'impulsion nerveuse.
[6,7] Les benzodiazépines agissent sur les récepteurs GABA.
[8] Cette action augmente les effets inhibiteurs du GABA ; l'impulsion nerveuse constante peut être complètement bloquée.

La manière dont le GABA transmet son message inhibiteur est due à un système électronique performant. Sa fixation sur les sites spéciaux, les récepteurs GABA, situés sur la face externe du neurone récepteur, ouvre un canal permettant aux particules négatives, les ions chlorurés, de passer à l'intérieur du neurone. Ces ions négatifs hyperpolarisent le neurone le rendant ainsi moins réceptif aux autres neurotransmetteurs lesquels devraient normalement l'exciter. Les benzodiazépines agissent aussi sur leurs propres sites (les récepteurs-benzodiazépines), situés en fait sur le récepteur GABA. La fixation d'une benzodiazépine sur ce site agit comme un stimulateur des actions de GABA, permettant ainsi à plus d'ions chlorurés de pénétrer dans le neurone, le rendant encore plus résistant à l'excitation.

La production au niveau du cerveau des neurotransmetteurs prompts à l'excitation, y compris la norépinéphrine, la sérotonine, l'acétylcholine et la dopamine, est réduite conséquemment à l'augmentation de l'activité inhibitrice du GABA causée par les benzodiazépines.

De tels neurotransmetteurs prompts à l'excitation sont nécessaires pour le maintien d'un état d'alerte normal, de la mémoire, du tonus et de la coordination musculaire, des réactions émotionnelles, des sécrétions des glandes endocrines, du rythme cardiaque, du contrôle de la tension artérielle et toute une série d'autres fonctions lesquelles peuvent être altérées par les benzodiazépines.

D'autres récepteurs de benzodiazépine non liés au GABA, sont présents dans le rein, le colon, les composants du sang et le cortex surrénal et peuvent eux aussi être affectés par l'usage des benzodiazépines. Ces actions directes ou indirectes sont responsables des effets indésirables bien connus des benzodiazépines.

>> Chapitre suivant : 2. Effets indésirables des benzodiazépines

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La méthode Ashton pour réussir à se sevrer des benzodiazépines - Sommaire et introduction - Neptune
La méthode Ashton pour réussir à se sevrer des benzodiazépines - introduction


Utilité, fonctionnement, liste des benzodiazépines
Chapitre 1 - Les benzodiazépines : indications, liste des produits, fonctionnement


Test - ma dépendance aux benzodiazépines
Chapitre 1bis - Test - ma dépendance aux benzodiazépines


Effets néfastes et indésirables des benzodiazépines
Chapitre 2 - Effets indésirables des benzodiazépines


Sevrage brutal des benzodiazépines
Chapitre 3 - Le danger de se sevrer brutalement


Préparation du sevrage des benzodiazépines
Chapitre 4 - Préparer son sevrage


Effets indésirables possibles du sevrage lent des Benzodiazépines
Chapitre 5 - Effets secondaires pendant le sevrage


Effets à long terme du sevrage aux Benzodiazépines
Chapitre 6 - Effets à long terme après le sevrage



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